胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见、同时也是最致命的恶性肿瘤之一。尽管数十年来已开展大量针对性研究，其平均生存期仍仅为确诊后12–18个月。即使接受了积极的综合治疗，几乎所有患者仍会出现肿瘤复发。对于复发性GBM患者，中位生存期通常只有6–10个月。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗是一种个体化免疫疗法，它利用患者自身的免疫细胞来对抗肿瘤。尽管其在血液系统肿瘤中已取得了广泛成功，但在实体瘤（如脑肿瘤）中的应用仍未取得显著突破。

在此背景下，来自美国宾夕法尼亚大学的研究团队，开发了一种同时靶向表皮生长因子受体（EGFR）和白介素13受体α2（IL13Rα2）的双靶点CAR-T细胞，并开展了一项单中心研究——“Ⅰ期开放标签研究：评估CART-EGFR-IL13Rα2细胞在EGFR扩增的复发性胶质母细胞瘤患者中的安全性和可行性”（NCT05168423）。该研究的中期分析已于2024年3月在线发表在《Nature Medicine》（IF：50.0/Q1）（推荐阅读：《【大家说】黄煜伦教授为你导读“鞘内注射双靶点CAR-T细胞治疗复发性胶质母细胞瘤：I期试验中期结果”》）。

2025年6月1日，该团队再次在《Nature Medicine》发布其双靶点CAR-T疗法的Ⅰ期临床研究最新结果——“脑室内注射双靶点CAR-T细胞靶向EGFR与IL-13Rα2治疗复发性胶质母细胞瘤：I期临床研究”（doi：10.1038/s41591-025-03745-0）。研究结果显示，该新型疗法成功减缓了近三分之二的复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者的肿瘤生长。

该研究共纳入18例复发性胶质母细胞瘤患者，所有患者均接受了最大程度的肿瘤切除手术，随后通过脑室内注射接受CAR-T细胞治疗。研究主要终点包括：剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）、推荐扩展剂量（RDE）及不良事件发生情况；次要终点包括：影像学客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果显示，最大耐受剂量为2.5×10⁷个细胞。在13例CAR-T细胞输注时存在可测量病灶的患者中，有8例（62%）肿瘤缩小，其中1例根据修订版神经肿瘤影像学评估标准（mRANO）确认部分缓解（客观缓解率8%；90%置信区间0–32%）。中位无进展生存期为1.9个月（90%置信区间1.1–3.4个月），而中位总生存期在数据截点时尚未达到（中位随访时间8.1个月）。

尽管大多数患者在1至3个月内再次出现肿瘤进展，但仍观察到一些令人鼓舞的信号：2例患者（11%）至今仍存活，且病情稳定超过6个月；在随访满12个月的7例患者中，有3例（43%）存活超过1年；其中包括1例患者，其肿瘤在入组时已呈现广泛进展并快速生长，但经过治疗后病情稳定，至今超过16个月未见肿瘤进展。

研究人员还发现，该疗法在输注后可在免疫系统中持续存在，从而在一定时间内抑制肿瘤生长。对于一名在CAR-T治疗后因肿瘤复发而再次接受手术的患者，研究人员在切除的组织中检测到了治疗带来的积极效应，包括T细胞在肿瘤组织内广泛浸润，以及由巨噬细胞介导的肿瘤清除。研究人员还在其他患者的脑脊液样本中观察到类似的免疫系统被激活的信号，其中一名患者在接受治疗一年后，其脑脊液中仍可检测到CAR-T细胞的存在。在本研究的最后一组队列中，研究团队计划为患者提供多次CAR-T细胞治疗，以观察重复给药是否能够延长肿瘤复发前的时间。

安全性方面，18例患者中有10例（56%）出现了3级神经毒性，但未报告除其他已获FDA批准的CAR-T疗法已知不良反应之外的新或意外副作用，神经毒性均得到成功控制。

研究第一作者暨共同通讯作者、首席研究员、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Stephen J. Bagley教授表示，“在本研究中，有5例患者（28%）病情稳定超过4个月，在复发性GBM中这一结果具有重要意义。同时，我们还观察到CAR-T细胞中CD8阳性群体的细胞毒性和衰竭评分升高，提示其成功结合了靶点。过去的免疫治疗药物几乎无法让复发性GBM肿瘤出现明显缩小，而这次的结果令人振奋。值得强调的是，许多患者在入组前肿瘤增长迅速，而CAR-T治疗改变了疾病进展的轨迹，这对患者而言意义重大。GBM一旦复发，治疗难度更高，患者也往往经历了多次治疗的消耗。我们希望能够尽快将这一CAR-T疗法推进至新诊断患者的治疗中，在肿瘤尚处于更脆弱阶段时介入，从而让更多患者受益。”

研究共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Donald M. O’Rourke教授表示，“这些结果再次证明了双靶点疗法的探索方向是正确的，我们已经拥有一个良好的治疗模板，可以在此基础上进一步优化以取得更佳疗效。对于患者而言，无论是肿瘤缩小还是生长停止，这样的稳定期都能极大改善生活质量。我们的目标是不断改进方案，让更多患者能够获得更持久的治疗获益。”

西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron肿瘤研究所Elena Garralda博士评价说，“目前CAR-T在GBM中的活性仍较有限，其应用也存在诸多挑战。虽然通过颅内给药在一定程度上改善了细胞向脑内的迁移，但肿瘤异质性、抗原丢失、免疫抑制性微环境、中枢神经系统的免疫特权以及CAR-T相关毒性仍是难以克服的问题。此外，本研究中有67%的患者在接受CAR-T治疗前Karnofsky评分就已下降，这提示我们需要关注CAR-T制备周期以及手术带来的风险。本研究未采用淋巴清除化疗，是否对CAR-T的植入与疗效产生影响尚不明确。虽然观察到的反应令人鼓舞，但其维持时间有限，可能与T细胞在治疗后第7天出现衰竭有关。因此，未来有必要探索如何改善肿瘤微环境，并对CAR-T进行改造，使其具备更强的持久性和抗衰竭能力。”