一、BRAF变异类型
BRAF是人体7号染色体上的原癌基因，编码B-RAF蛋白（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶），属于RAF激酶家族成员（包括ARAF、BRAF和CRAF），作为MAPK信号通路的关键调控因子参与细胞增殖与分化。
BRAF V600E是最常见的I类变异（图1）[1]。这种突变位于BRAF的激酶活性区，在功能上不依赖上游RAS信号，也不需要二聚体来激活下游的ERK通路，而且还能反馈抑制RAS，导致RAS活性降低。II类变异包括除V600E以外的一些区域突变以及BRAF融合，这种变异在功能上不依赖上游RAS信号，但需要形成BRAF二聚体来激活下游ERK通路。III类变异，这种BRAF突变需要上游激活来增加ERK信号，往往伴有上游原癌基因突变，如RAS、NF1和EGFR等。
图1. 野生型和I类/II类/III类BRAF突变体的激活机制
二、胶质瘤中BRAF变异情况及靶向治疗探索
BRAF变异的胶质瘤更多发生在儿童弥漫性低级别和局限性胶质瘤中（表1）。对于儿童低级别，肿瘤全切除的患儿10年总生存率可达90%。目前,对于不可切除的儿童低级别胶质瘤,在延迟放疗不影响预后情况下，可以首先给予化疗或靶向治疗，出现进展再考虑放疗。针对BRAF变异胶质瘤靶向治疗的药物种类详见表2。
表1. 常伴BRAF变异的胶质瘤亚型及发生率
表2. BRAF变异胶质瘤靶向治疗药物种类
三、“D+T”双靶治疗的突破
BRAF基因突变是一种广谱的基因突变，在恶性实体瘤中的发生率约为7%，是促进肿瘤生长的驱动因素[2]。2022年6月23日，BRAF和MEK抑制剂达拉非尼（D）联合曲美替尼（T）方案获美国FDA批准用于BRAF突变“tumor agnostic（肿瘤类型无关）”适应症。2023年3月16日，美国FDA批准D+T用于治疗1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤儿童患者。推动D+T联合治疗方案的关键临床研究详见表3。
表3. D+T双靶治疗BRAF V600E突变胶质瘤的临床研究
注：HGG，高级别胶质瘤；LGG低级别胶质瘤；ORR，客观缓解率；DoR，持续缓解时间；PFS，无进展生存期；OS，总生存期。
四、参考文献
[1]Hanrahan AJ, et al. BRAF - a tumour-agnostic drug target with lineage-specific dependencies. Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(3):224-247.
[2]Turski ML, et al. Genomically Driven Tumors and Actionability across Histologies: BRAF-Mutant Cancers as a Paradigm. Mol Cancer Ther. 2016;15(4):533-547.
[3]Hargrave DR, et al. Investigators involved in the high-grade glioma cohort. Phase II Trial of Dabrafenib Plus Trametinib in Relapsed/Refractory BRAF V600-Mutant Pediatric High-Grade Glioma. J Clin Oncol. 2023;41(33):5174-5183.
[4]Bouffet E, et al. Dabrafenib plus Trametinib in Pediatric Glioma with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med. 2023;389(12):1108-1120.
脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
● 北京天坛医院神经外科江涛院士团队领衔成立国内首个脑胶质瘤前沿创新治疗门诊（CURE）——以精准医学突破脑胶质瘤治疗困境
专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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