在中枢神经系统肿瘤诊疗体系中，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型低级别胶质瘤（LGG）虽具有相对缓慢的疾病进展特征，但治疗可能伴随着长期的神经毒性，导致认知功能障碍，以及出现化疗相关的超突变和免疫系统等问题[1-4]，最终使患者陷入“肿瘤控制”与“生存质量维持”的临床困境。随着肿瘤靶向治疗技术的迭代发展，IDH抑制剂vorasidenib的临床转化应用，为该类疾病治疗格局的优化提供了关键突破口，推动IDH突变型LGG治疗向精准化、低毒化方向迈进。
一、传统放化疗的长期毒性效应：认知功能受损与化疗诱导超突变
手术切除是IDH突变型LGG的一线初始治疗手段，术后临床策略主要包括主动监测、放疗及化疗[5]。现有临床证据表明，传统放化疗方案虽能在一定时间内延缓肿瘤进展，但其导致的长期毒性效应已成为影响患者远期生存质量的核心问题，主要表现为神经认知功能不可逆损伤与化疗诱导的肿瘤超突变。
神经认知功能不可逆下降
Douw团队在《Lancet Neurology》发表的研究中，对65例IDH突变型LGG患者开展了长达12年的纵向随访，结果显示接受放疗干预的患者在二次随访节点，其执行功能、心理运动速度、注意力及工作记忆评分均出现显著下降。更关键的是，即便采用临床常规推荐的“安全剂量”（分次剂量≤2Gy），该类认知损伤仍无法通过剂量调整完全规避（图1）[1]，最终导致患者出现持续性记忆力减退、工作专注力下降及日常语言沟通障碍等症状，严重降低患者远期生存质量。
图1. 未接受放疗与接受放疗患者的认知功能变化
后续Blonski团队发表的队列研究进一步验证了这一结论[2]。20例接受初始PCV化疗（丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱）联合放疗的弥漫性LGG患者，虽估计中位生存期达到17.4年，但长期随访发现6名（30%）无进展患者出现了严重的神经毒性，13名（65%）患者因残疾而无法工作。对存活患者进行的连续纵向神经认知评估显示，其言语情景记忆功能恶化。
替莫唑胺（TMZ）化疗诱导的肿瘤超突变及恶性转化
化疗药物的潜在风险同样不容忽视，其中TMZ诱导的肿瘤超突变已成为影响IDH突变型LGG预后的关键因素（图2）。Yu等学者的研究发现，IDH突变型LGG患者在接受TMZ化疗后，49.2%会出现TMZ诱导的超突变，且该类超突变患者中有93.5%发生肿瘤高级别转化，并导致患者的预后不佳，增加后续治疗难度[3]。
图2. IDH突变LGG中TMZ相关超突变的频率和预后意义
二、术后治疗新方向：延迟放化疗需求，降低毒性
01
靶向治疗：相对于放疗和化疗，靶向治疗是近年来研究探索的重要方向，有望为LGG患者术后治疗提供新的可选择方案。作为IDH1/2双重抑制剂，vorasidenib在Ⅲ期临床试验INDIGO中展现出“高特异性、低毒性”的特点，显著延长患者无进展生存期，推迟下一次干预时间，为患者创造“免放化疗治疗窗口”[6]。
02
推迟放疗临床探索：目前有两项正在进行中的III期临床试验（NCT05331521，NCT04702581），评估术后具有风险因素的少突胶质细胞瘤初始化疗与放疗联合PCV化疗相比，是否延长患者高质量总生存期/无神经认知功能恶化的生存期。
三、小结
传统放化疗虽延缓IDH突变型LGG进展，但常导致不可逆的神经认知功能损害及化疗相关超突变等。靶向治疗药物vorasidenib为患者赢得“免放化疗窗口”，且安全性可控。这种“延迟放化疗需求+保神经功能”的双重优势，正推动IDH突变型LGG治疗向精准、低毒的靶向治疗转变。
四、参考文献
[1]Douw L, et al. Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Lancet Neurol. 2009 Sep;8(9):810-8.
[2]Blonski M, et al. Initial PCV Chemotherapy Followed by Radiotherapy Is Associated With a Prolonged Response But Late Neurotoxicity in 20 Diffuse Low-Grade Glioma Patients. Front Oncol. 2022 Mar 4;12:827897.
[3]Yu Y, et al. Temozolomide-induced hypermutation is associated with distant recurrence and reduced survival after high-grade transformation of low-grade IDH-mutant gliomas. Neuro Oncol. 2021 Nov 2;23(11):1872-1884.
[4]Hafazalla K, et al. Procarbazine, CCNU and vincristine (PCV) versus temozolomide chemotherapy for patients with low-grade glioma: a systematic review. Oncotarget. 2018 Sep 14;9(72):33623-33633.
[5]中国抗癌协会.中国肿瘤整合诊治指南（CACA)脑胶质瘤 V2.0_2025（20250110）.
[6]Ingo K. M, et al. SNO 2024. A global, randomized, double-blinded, Phase 3 study of vorasidenib versus placebo in patients with adult-type diffuse glioma with an IDH1/2 mutation (INDIGO): UPDATED RESULTS.Oral presentation: CTNI-53.
脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
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专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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