胶质母细胞瘤（GBM）作为最致命的脑癌类型，传统治疗手段疗效有限。既往相关研究多以欧洲人群为主要对象，而东亚胶质母细胞瘤患者（EAS-GBM）的分子特征及其治疗响应规律长期处于未知状态。本研究整合TCGA、CGGA数据库资源与本科室临床病例，对367例东亚患者进行全外显子组测序（183例）和转录组分析（258例），同时结合单细胞测序与免疫组化技术进行验证，并与欧洲TCGA队列展开跨种族基因组对比。通过多维度研究，首次成功绘制出东亚GBM患者的精准分子图谱。

本研究首次揭示东亚GBM四大独特亚型（中肿分型）：增殖型（CCNE1/MYC通路激活）、神经突触型（基因组稳定）、代谢型（脂质代谢活跃）及免疫调节型（占34%）；发现GBM在分子亚型构成及关键驱动因素上与欧洲人群存在显著差异：尤为突出的是，东亚人群中缺乏典型的EGFR驱动亚型，且EGFR扩增率显著更低（p<10^-35）；同时鉴定出两类特色亚型：一类是占比高达34%、具有“热肿瘤”特征（表现为高免疫浸润及IFN-γ信号激活）的免疫调节亚型，免疫治疗响应率显著提升（生存期延长p=0.046），另一类是基因组稳定的神经突触亚型。这些发现为针对不同人群及亚型实施精准治疗提供了潜在依据。

研究还分析了每种分子亚型的免疫学特征。结果显示免疫调节性GBM中免疫细胞浸润、激活和炎症因子水平的表达均高于其他亚型。增殖型标记基因，包括DLL3、NKX2-2、OLIG2、PDGFRA和ASCL1，在免疫调节型GBM中表现出相反的趋势，表达最低。我们还发现，人类白细胞抗原（HLA）基因在四个东亚GBM亚型中的表达不同。免疫调节型GBM通常具有最强的免疫提呈潜力（包括HLA-A、HLA-B和HLA-C和HLA-DR等基因表达显著升高）。免疫调节性GBMs还具有最高的IFN-γ/T细胞炎症基因表达谱（p<0.01），这在多种癌症的临床试验中被证明可以预测ICB治疗反应的可靠依据。

本研究证实，尽管东亚与欧洲人群的GBM在诸如TP53、ATRX、PTEN及EGFR等关键驱动基因上存在广泛的共同突变特征，但特定基因的突变频率呈现出显著的人群差异。值得注意的是，在IDH突变型患者中，NF1基因在东亚人群中的突变频率显著高于欧洲人群（23% vs 12%，p=0.01），而ATRX突变频率则明显较低（6% vs 12%，p=0.01）。同时，在IDH野生型GBM中，EGFR基因突变在东亚患者中的发生率也低于欧洲患者（东亚15% vs 欧洲25%，p=0.075）。这些结果提示，虽然不同人群的GBM存在共同的致病基因基础，但EGFR等关键基因在东亚人群中的激活机制可能存在差异，这一发现对针对东亚人群的特异性治疗策略具有重要意义。

基于上述发现，研究团队进一步探索了利用鉴定出的亚型特异性蛋白标记物（如DLL3、GRM3、CD44）开展病理分型的可行性，并评估了不同亚型对现有疗法（化疗、放疗和免疫治疗）的响应差异，结果显示神经突触亚型和免疫调节亚型GBM患者在接受化疗后预后得到改善，而其他亚型则没有获益；对在中山大学肿瘤防治中心接受ICB治疗的14例东亚GBM患者进行分析发现：免疫调节亚型患者对PD-1抑制剂响应显著，不仅生存期延长，还观察到持续超过27个月的完全缓解案例。这些结果为显著延长特定亚型患者的生存期提供了明确的临床路径。

中山大学肿瘤防治中心神经外科钟升主治医师为第一作者，西安交通大学附属红会医院武波博士、Dana-Farber癌症研究所Davy Deng博士、柏林夏里特医学院Frank Dubois教授为并列第一作者。通讯作者为中山大学肿瘤防治中心神经外科牟永告教授、首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士、中山大学肿瘤防治中心神经外科陈忠平教授、哈佛大学医学院（HMS）生物化学和分子药理学终身正教授Jean J Zhao和Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院医学副教授Rameen Beroukhim。