一、弥漫中线胶质瘤介绍
弥漫中线胶质瘤（DMG）是一种弥漫性生长的、高度侵袭性的恶性肿瘤，无论其组织学特征如何，均被认定为CNS WHO 4级。好发于丘脑、脑桥、脑干和脊髓等中线部位，儿童及青少年多见，成人罕见。其特点是H3K27me3表达缺失，进一步可分为H3K27突变型、EGFR突变型和H3野生/EZHIP过表达型。放疗能够使患者生存获益，但预后通常很差，中位生存期（mOS）约10-12个月，2年生存率不足10%。
二、ONC201的探索：从“无心插柳”到“精准医疗”的教科书级范例
Dordaviprone（ONC201）是一种口服的、具有血脑屏障穿透力的小分子多巴胺受体D2/3（DRD2/3）拮抗剂和线粒体酪蛋白水解蛋白酶（ClpP）的异位激动剂。其最初的研发目标并非是用于治疗癌症，而是旨在治疗精神类疾病，特别是精神分裂症、双向情感障碍等。在临床前研究中，研究人员发现ONC201能够有效地穿透血脑屏障（BBB）。之后在复发胶质母细胞瘤（GBM）中应用ONC201，偶然发现具有H3K27突变的GBM患者具有更长的持续缓解期，并在2017年报道了这位H3K27M突变的多灶、复发GBM患者，接受ONC201治疗后两处病灶缩小明显，最终持续缓解时间超过2.5年[1]。
2023年发表在Cancer Discovery杂志上的研究，报道了两项ONC201治疗H3K27突变型弥漫中线胶质瘤（H3K27M-DMG）的临床研究结果，并进行了多组学分析[2]。接受ONC201一线治疗（初次放疗后、复发前）的患者mOS为21.7个月，与历史对照组的12个月相比，延长了9.7个月（图1，左）。更有近三分之一的患者OS超过了2年。对于已经复发的H3K27M-DMG，复发后接受ONC201治疗的患者mOS为9.3个月，历史对照组为8.1个月（图1，右）。
图1. 原发（左）及复发（右）H3K27M-DMG患者接受ONC201治疗与历史对照的生存曲线图
去年发表在JCO上的一篇重磅文章，纳入了5项I-II期临床试验，整合分析ONC201在治疗非脑桥、脊髓病灶的H3K27M-DMG的安全性和疗效[3]。共纳入50例复发H3K27M-DMG患者，研究证实ONC201单药治疗复发性DMG的客观缓解率（ORR）达20%，中位持续缓解时间为11.2个月，mOS为13.7个月（图2）。3级治疗相关不良事件（TR-TEAE）的发生率为20.0%，最常见疲劳，无4级TR-TEAE。最终，在今年8月6日，美国FDA批准ONC201上市，用于既往治疗后复发、携带H3K27M突变的DMG治疗。
图2. ONC201治疗复发H3K27M-DMG患者的生存曲线图
三、未来探索
01
招募中的临床试验：
ACTION研究是一项随机对照III期临床试验（NCT05580562），针对新诊断组织学证实的H3K27M突变的弥漫性胶质瘤，评估在一线放疗后应用ONC201治疗能否延长无进展生存期（PFS）和OS。另一项II期临床试验（NCT05009992），针对原发及复发的弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）、H3K27M-DMG和3级胶质瘤，评估ONC201与不同药物（panobinostat、paxalisib）组合的治疗效果。
02
相关研究成果：
临床前研究发现H3K27M突变导致同源重组修复（HRR）功能缺陷，联合PARP抑制剂能为放疗增敏，延长小鼠原位移植瘤模型的生存期，同时还能诱导NK细胞激活配体的表达，提高NK细胞依赖性抗肿瘤免疫应答[4,5]。一项II期临床研究证实，儿童DIPG中RT联合尼妥珠单抗安全可行，ORR达37.5%，mOS为10.6个月，与历史数据相比具有优势[6]。此外，一项突破性的临床研究首次在人体中验证了H3K27M突变的长肽疫苗（H3K27M-vac）在成人进展性H3K27M-DMG患者中的治疗潜力。与以往的研究相比，H3K27M-vac疫苗不仅跨越了多种HLA类型诱导的免疫反应，还在个别患者中观察到了长期缓解，为未来临床试验提供重要的数据支持[7]。
03
新亚型探索：
研究发现同时伴有H3K27M和MAPK通路改变的患者可能具有更长的生存期（图3）[8]。H3.3K27是肿瘤发生过程中的第一个突变事件，BRAF和FGFR1突变是肿瘤发生的次要驱动事件，并可能为H3.3-K27M祖先克隆提供增殖优势。这些患者是否能对BRAF V600E或FGFR1的靶向治疗有效还有待确定。
图3. 不同亚型DMG生存曲线图
四、参考文献
[1]Arrillaga-Romany I, et al. A phase 2 study of the first imipridone ONC201, a selective DRD2 antagonist for oncology, administered every three weeks in recurrent glioblastoma. Oncotarget. 2017;8(45):79298-79304.
[2]Venneti S, et al. Clinical Efficacy of ONC201 in H3K27M-Mutant Diffuse Midline Gliomas Is Driven by Disruption of Integrated Metabolic and Epigenetic Pathways. Cancer Discov. 2023;13(11):2370-2393.
[3]Arrillaga-Romany I, et al. ONC201 (Dordaviprone) in Recurrent H3 K27M-Mutant Diffuse Midline Glioma. J Clin Oncol. 2024;42(13):1542-1552.
[4]Guo Y, et al. H3K27M diffuse midline glioma is homologous recombination defective and sensitized to radiotherapy and NK cell-mediated antitumor immunity by PARP inhibition. Neuro Oncol. 2025:noaf097.
[5]Mateos MK, et al. Germline analysis of an international cohort of pediatric diffuse midline glioma patients. Neuro Oncol. 2025:noaf061.
[6]Liu Y, et al. Nimotuzumab Combined With Chemoradiation Therapy in Newly Diagnosed Pediatric Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2025:S0360-3016(25)00532-2.
[7]Grassl N, et al. A H3K27M-targeted vaccine in adults with diffuse midline glioma. Nat Med. 2023;29(10):2586-2592.
[8]Auffret L, et al. A new subtype of diffuse midline glioma, H3 K27 and BRAF/FGFR1 co-altered: a clinico-radiological and histomolecular characterisation. Acta Neuropathol. 2023;147(1):2.
脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
● 北京天坛医院神经外科江涛院士团队领衔成立国内首个脑胶质瘤前沿创新治疗门诊（CURE）——以精准医学突破脑胶质瘤治疗困境
专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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