一、偶然中的必然：替莫唑胺的发现
20世纪80年代，英国阿斯顿大学的化学家在研究咪唑四嗪类化合物时，意外发现其中一种咪图唑胺的甲基衍生物具有抗肿瘤活性，且毒性较低，同时表现出良好的动物组织分布，甚至在鼠的脑组织中也能检测到，由此拉开了替莫唑胺（TMZ）研发的序幕[1]。
二、十年磨一剑：作用机制的破解与优化
科研团队经过系统研究发现，该化合物具有独特的双重作用机制：既能直接损伤DNA，又可通过甲基化作用干扰肿瘤细胞修复（图1）[2]。其突破性在于能够在生理pH下自发活化，无需肝脏代谢即可起效[3]（图2）。尽管N7-MeG和N3-MeA更为常见，但它们能通过碱基切除修复（BER）途径快速修复，并非TMZ毒性的主要介导因素。相比之下，06-MeG虽然发生率低，但细胞毒性最强，未被修复的O6-MeG在DNA复制时与胸腺嘧啶错配，激活错配修复（MMR）系统，但因模板链损伤持续存在，导致反复无效修复，最终引发DNA双链断裂和细胞凋亡。06-MeG修复需要O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的作用，该酶会去除甲基，恢复鸟嘌呤，这也是MGMT表达状态成为关键预后指标及主要耐药机制的根本原因。
图1.替莫唑胺双重作用机制
图2.替莫唑胺自发活化机制
三、峰回路转：临床开发的挑战
早期临床试验遭遇重大挫折，I期研究显示其对实体瘤效果有限（单剂量一次给药），险些导致项目终止。但是一些细心的研究者观察到，TMZ抗癌活性强弱明显依赖于给药程序（schedule-dependent）。基于此，TMZ的二次临床试验将最大耐受量1g分为5等份，每日服1份，5天为1个疗程，4周重复1次，最终TMZ显示出明显的抗肿瘤效果，这种给药方式在临床上一直延续至今。考虑到TMZ抗肿瘤活性的多重生物机制，在分次给药的情况下，先给的几批药发挥着酶抑制剂的作用，消耗掉DNA修复酶MGMT，从而使后续跟进的药物发挥有效作用[3]。1993年，一项扩展的I期试验证实了TMZ 5/28方案在脑胶质瘤患者中较好的耐受性和初步疗效[4]。1998年，另一项I期试验探索了TMZ连续服用6-7周的方案，在5天给药方案结束后复发的患者中，TMZ连续给药显示出一定疗效，并且初步确定连续给药时TMZ剂量建议为75mg/m2/天[5]，这也为后续与放疗结合奠定了基础。关键性II期试验中，复发间变性星形细胞瘤患者接受TMZ 5/28方案化疗后，6个月无进展生存率46%，客观缓解率（ORR）35%，另有26%的患者疾病稳定（SD），这一结果让TMZ获得"孤儿药"认定和优先审评资格，并在1999年获得美国FDA批准上市[6]。在随后针对复发胶质母细胞瘤患者的II期临床试验中，TMZ同样表现出不错的疗效和安全性[7]。
四、原文参考
[1]Stevens MF, et al. Antitumor activity and pharmacokinetics in mice of 8-carbamoyl-3-methyl-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one (CCRG 81045; M & B 39831), a novel drug with potential as an alternative to dacarbazine. Cancer Res.1987;47(22):5846-5852.
[2]Fan CH, et al. O6-methylguanine DNA methyltransferase as a promising target for the treatment of temozolomide-resistant gliomas. Cell Death Dis. 2013;4(10):e876.
[3]王永峰. 我和替莫唑胺二十年[J]. 现代药物与临床. 2013;28(4):648-660.
[4]O'Reilly SM, et al. Temozolomide: a new oral cytotoxic chemotherapeutic agent with promising activity against primary brain tumours. Eur J Cancer. 1993;29A(7):940-942.
[5]Brock CS, et al. Phase I trial of temozolomide using an extended continuous oral schedule. Cancer Res. 1998;58(19):4363-4367.
[6]Yung WK, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. J Clin Oncol. 1999;17(9):2762-2771.
[7]Brada M, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Ann Oncol. 2001;12(2):259-266.
脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
● 北京天坛医院神经外科江涛院士团队领衔成立国内首个脑胶质瘤前沿创新治疗门诊（CURE）——以精准医学突破脑胶质瘤治疗困境
专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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