IDH通路：突变产生致癌代谢物D-2-HG

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环的关键酶，负责催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG），在细胞能量代谢与表观遗传调控等生理过程中发挥着重要作用。然而，一旦IDH发生突变，其功能便会发生异常改变，进而将α-KG转化为致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）（图1）^[1]。这一代谢产物在细胞内异常积累，干扰表观遗传调控机制，成为推动IDH突变胶质瘤发生发展的关键因素。

图1. IDH通路及突变路径示意图

D-2-HG与α-KG结构相似，且在IDH突变细胞内大量累积，从而竞争性抑制多种α-KG依赖性双加氧酶，这些酶在细胞表观遗传调控、生物合成、翻译后修饰及缺氧反应中发挥着关键作用（图2）^[1]。

图2. D-2-HG竞争性抑制多种α-KG依赖性双加氧酶

D-2-HG通过广泛抑制去甲基化酶的活性，导致mRNA转录本稳定性下降，并引发DNA和组蛋白的高甲基化。这些表观遗传改变使IDH突变与胶质瘤CpG岛甲基化表型（G-CIMP）密切相关，具体表现为CpG富集的启动子区域出现特定位点的DNA高甲基化。例如，D-2-HG通过抑制TET酶活性，形成G-CIMP，沉默CDKN2A等抑癌基因，驱动胶质瘤发生；IFNA/B基因簇及干扰素（IFN）信号通路相关基因（如IRF1、STAT1）的启动子区被高甲基化，抑制抗肿瘤免疫应答；PDGFRA等癌基因通过甲基化依赖性调控被异常激活，促进肿瘤细胞存活和增殖^[1-3]。综上所述，这些表观遗传异常共同导致了细胞分化停滞、异常增殖，并形成免疫抑制的肿瘤微环境，最终推动胶质瘤恶性进展。

IDH突变：胶质瘤分型的关键因素

2016年，世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版首次明确了IDH突变状态在弥漫性胶质瘤诊断分类中的重要性^[4]。2021年，WHO第五版修订版结合分子及组织学特征对胶质瘤进行了重新分类，IDH突变状态成为胶质瘤诊断和分级的关键因素（图3）^[5]。根据是否伴有1p/19q染色体缺失，IDH突变型胶质瘤主要包括：星形细胞瘤：不伴1p/19q染色体缺失，组织学等级分为2-4级；少突胶质细胞瘤：伴有1p/19q染色体缺失，组织学等级分为2-3级。

图3. 2021年WHO成人弥漫性胶质瘤分类标准

小结

参考文献

[1]Choate KA,et al. IDH Mutations in Glioma: Molecular, Cellular, Cellular,Diagnostic, and Clinical Implications. Biology (Basel). 2024;13(11):885.

[2]Drucker KL, et al. Switching Drivers: Epigenetic Rewiring to Gernetic Progression in Glioma. Cancer Res. 2025;85(5):836-837.

[3]Wu J, et al. Evolving cell states and oncogenic drivers during the prrogression of IDH-mutant gliomas. Nat Cancer. 2025;6(1):145-157.

[4]Louis DN, et al. The 2016 World Health Organization Classificcation of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016;131(6):803-820.

[5]Alshiekh Nasany R, et al. Therapies for IDH-Mutant Gliomas.Curr Neurol Neurosci Rep. 2023;23(5):225-233.

脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊

每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。

专家简介

江涛 院士

● 中国工程院院士

● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长

● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等

● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等

● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者

● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜

● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”

● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南

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