肝功能异常严重程度评估
1
国际药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）专家工作组标准[1]：
注：ALT，丙氨酸转氨酶；ULN，正常值上限；ALP，碱性磷酸酶；TBil，总胆红素；INR，国际标准化比值；DILI，药物性肝损伤。
*适用条件：专门针对DILI设计，更贴合药物性肝损伤的特点（如特异质性反应、潜伏期、生化模式等）。常用于临床研究、药物安全性评估、因果关系判定（如RUCAM评分）和严重程度分级（如Hy's法则）。
2
常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE v5.0）肝功能异常分级[2]：
*适用条件：用于广义的不良事件分级（包括化疗、靶向治疗等所有药物毒性），非DILI专用。常见于肿瘤临床试验或药物安全性报告中。
穿透疗法涉及药物肝毒性介绍
贝伐珠单抗肝毒性
既往研究中未见贝伐珠单抗与肝毒性的显著相关性。
替莫唑胺肝毒性
2014年，英国药品和保健品监管局、加拿大卫生局先后发布信息，警示替莫唑胺的肝损害风险。从1994年1月19日替莫唑胺上市到2013年3月15日，共收到44例接受替莫唑胺治疗后确认为肝损害的病例，包括19例致死性肝衰竭。致死性肝衰竭的的发生时间基本上在首次接受替莫唑胺治疗后的42天-77天内，非致死性的肝脏毒性报告也可发生在首次接受替莫唑胺治疗后的112天[3,4]。
替莫唑胺说明书[5]中也提示：“曾报道过的肝脏毒性病例包括肝酶升高、高胆红素血症、胆汁淤积及肝炎。在使用本品进行治疗前必须进行基线肝功能检查。”
伯瑞替尼肝毒性
根据伯瑞替尼说明书[6]，“接受本品治疗的脑胶质瘤患者中（N=79），17例（21.5%）患者发生肝毒性相关事件，多为1～2级。发生率≥1%的3级及以上肝毒性事件包括：丙氨酸氨基转移酶升高（3.8%）、血胆红素升高（2.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.5%）。首次用药至首次发生肝毒性相关事件的中位时间为28.5天。”
穿透疗法致肝功能异常的剂量调整建议
（1）出现以下情况之一，应考虑停用可疑药物（在临床实践中可供参考）[7]：
● 血清ALT或AST>8×ULN；
● ALT或AST>5×ULN，持续2周；
● ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5；
● ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（>5%）。
▲对于出现中重度药物性肝损伤患者，如从相关药物中获益明显，且无有效其他替代方案时，经临床医生评估，可考虑再次使用相关药物，应告知患者潜在风险并获得其同意，密切监测肝功能。
（2）伯瑞替尼剂量调整建议
（3）替莫唑胺剂量调整建议
如出现需要剂量调整的不良反应，下个周期的剂量必须降低一个水平。剂量水平包括100mg/m2和150mg/m2。推荐的最低剂量为100mg/m2。
穿透疗法肝毒性防治建议小结
治疗前筛查与评估
所有接受穿透疗法治疗的患者都应接受HBVr风险筛查，中高风险患者在肝病专科医生指导下进行抗病毒治疗。
使用穿透疗法前存在肝功能异常风险因素（如高龄、大量饮酒、病毒性肝炎或伴有基础肝病、合并使用其他肝毒性药物等）的患者需要全面谨慎地评估风险获益。
建议所有患者用药前评估肝功能（包括但不限于：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素等）。
既往替莫唑胺治疗后出现过药物性肝损伤（DILI）或基线合并轻、中度肝损伤的患者，伯瑞替尼起始剂量建议为100mg/次，每日两次。
不建议常规对每个患者预防性使用肝损伤治疗药物；如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等，可考虑预防性使用。
治疗中监测与处理
建议所有患者治疗期间定期监测肝功能（包括但不限于：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素等），及时识别疑似DILI，明确诊断，采取停药、减少剂量等治疗措施。
最佳的监测频率尚不清楚，由于穿透疗法中涉及两种存在肝毒性的药物，建议在应用穿透疗法的前12周，每1～2周监测一次肝功能，之后视情况调整到每2～4周一次。
DILI的治疗（参考《中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（2024年）》[8]）：
● 异甘草酸镁和双环醇可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者；
● ALT/AST升高的轻、中度肝细胞损伤型DILI患者，合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片和五灵胶囊(丸)等药物治疗；
● ALP升高的胆汁淤积型DILI患者,可选择熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸治疗；
● 药物性肝衰竭患者建议转诊，可行人工肝治疗、肝移植治疗等。
真实病例
1
47岁女性，右颞IDH野生型高级别胶质瘤术后4年，多程治疗后二次复发，2024年12月开始接受穿透疗法（替莫唑胺150mg/m2 5/28方案+伯瑞替尼200mg Bid+贝伐珠单抗200mg Q2-3m），治疗2个月后出现肝功能异常，具体化验指标及处理如下图所示：
2
35岁男性，右颞顶2级星形细胞瘤术后1年半，左小脑半球复发，活检病理为IDH突变型3-4级星形细胞瘤，2025年2月开始接受穿透疗法（替莫唑胺150mg/m2 5/28方案+伯瑞替尼200mg Bid+贝伐珠单抗200mg Q2m），治疗1个半月后出现肝功能异常，具体化验指标及处理如下图所示：
参考文献
[1] Council for International Organizations of Medical Sciences
(CIOMS). Drug‑induced liver injury (DILI): Current status and
future directions for drug development and the post‑market
setting. A consensus by a CIOMS Working Group[M]. Geneva,
Switzerland: Council for International Organizations of Medical
Sciences (CIOMS), 2020.
[2] Martinez A F , Santana N , Santiago S A ,et al.Using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE - Version 5.0) to Evaluate the Severity of Side Effects of Antineoplastic Treatments[J].Actas Dermo-Sifiliográficas, 2020.
[3] MEDICINES AND HEALTHCARE PRODUCTS REGULATORY AGENCY. Temozolomide: risk of hepatic injury, including fatal hepatic failure—updated warnings and monitoring guidance[EB/OL]. (2014-12-11)[2025-04-21]. https://www.gov.uk/drug-safety-update/temozolomide-risk-of-hepatic-injury-including-fatal-hepatic-failure-updated-warnings-and-monitoring-guidance.
[4] 加拿大警示替莫唑胺的肝损害风险[J].中国药物评价,2014,31(04):256.
[5] 替莫唑胺胶囊说明书 核准日期：2018年02月26日 修改日期：2022年03月02日[Z].2022.
[6] 伯瑞替尼肠溶胶囊说明书 核准日期：2023年11月14日 修改日期：2024
年04月17日[Z].2024.
[7] Food, U.S., Research (CBER). Guidance for industry. Drug-induced
liver injury: premarketing clinical evaluation[J]. 2009.
[8] 中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会肝病分会药物性肝病学组,等.
中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南(2024年)[J].中华全科医师杂志,
2024，23(08):813-830.
脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
● 北京天坛医院神经外科江涛院士团队领衔成立国内首个脑胶质瘤前沿创新治疗门诊（CURE）——以精准医学突破脑胶质瘤治疗困境
专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
