研究背景
MET基因是一个已经被充分鉴定的癌基因，因其在多种癌症中的激活机制而备受关注，可通过如点突变、MET14号外显子跳跃突变、基因拷贝数扩增等形式激活肿瘤相关通路。MET基因重排（融合）是近年来发现的罕见但可靶向致癌驱动因素，在泛癌症队列中的患病率约为1%，在胶质瘤、胆道系统肿瘤和肺癌等肿瘤中的发病率相对较高，但其临床特征及治疗策略尚不明确。近期，一项国际多中心研究揭示了MET重排的基因组特征，并评估了Ib型MET抑制剂伯瑞替尼在存在MET融合泛瘤种中的疗效，为临床提供重要参考。
关键发现
1
MET重排的临床特征
通过对来自Dana-Farber癌症中心（DFCI）和Gustave Roussy癌症中心（GRCC） 的4.6万例实体瘤的分析，共筛选出42例MET重排患者（0.09%）。通过严格的测序信息分析标准，19例MET重排被认为是可能致癌的驱动基因，23例意义未明。19例可能致癌的病例中多无其他驱动基因改变，其中非小细胞肺癌（NSCLC）5例、脑胶质瘤4例、肝内胆管癌3例和结直肠癌3例，相对多见。MET的融合伴侣主要有HLA-DRB1，CAPZA2和TRIM24等基因。
2
伯瑞替尼的显著疗效
在II期临床试验（SPARTA-II）中，通过DNA全外显子测序和/或RNA全转录组测序鉴定到14例MET融合阳性的患者。14例MET融合阳性患者接受伯瑞替尼治疗后，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为50%和79%。部分患者（如肺癌、胆管癌）疗效持久，最长生存期超3年。研究还观察到药物对颅内转移灶的显著控制作用。
临床启示
检测先行：MET重排虽罕见，但通过DNA二代测序（DNA NGS）结合RNA二代测序（RNA NGS）的检测方法，可最大可能的避免漏检，尤其推荐用于NSCLC、脑胶质瘤、胆管癌等瘤种。
精准用药：伯瑞替尼为多种类型MET异常的患者提供了有效的治疗选择，其中也包括了MET融合的患者。
多学科协作：病理专家对复杂基因变异的解读至关重要，可优化治疗决策。
研究局限性
尽管已经筛选了大于4.6万例实体瘤，但由于MET融合发生率低，目前样本量较小，且不同瘤种异质性高，需更大规模研究验证。此外，耐药机制仍需深入探索，以开发新型疗法。例如在本研究中检测到两例患者因MET D1228V/H和Y1230C突变在治疗中产生了耐药，耐药后使II型MET抑制剂仍然敏感，提示了Ib型MET抑制剂的耐药机制。
结语
MET重排在多种实体瘤中都是肿瘤驱动基因，是泛癌种的重要治疗靶点，伯瑞替尼在MET融合患者人群中展示出了具有临床意义的疗效，为该类患者带来新希望。未来，结合基因组检测与个体化精准用药，将进一步提升此类罕见变异肿瘤的临床结局。
原文参考
Nakazawa S, Pecci F, Odintsov I, Gazgalis D, Gottlieb FH, Ricciuti B, et al. Antitumor activity of vebreltinib and characterization of clinicogenomic features in solid tumors with MET rearrangements. Cancer Discov. 2025 Apr 10. doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-1726. Epub ahead of print. PMID: 40202082.
原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1726
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专家简介
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● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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