IDH基因与基因突变的发现历程
IDH全称为异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase），是一种关键的代谢酶，参与细胞的三羧酸循环，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（ɑ-KG）[1]。
IDH基因家族主要包括IDH1、IDH2和IDH3三个成员，其中，IDH1和IDH2基因突变在肿瘤中较为常见，与脑胶质瘤、急性髓系白血病、胆管癌、软骨肉瘤、鼻窦未分化癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等多种肿瘤的发生发展有关[2]。相比之下，IDH3基因突变较为少见。不过，相关研究表明，IDH3功能异常可能在阿尔兹海默症、视网膜退化以及男性不育等疾病进程中扮演一定角色[3,4]。
IDH突变最早于2006年在结直肠癌中被报道，但未获重视[5]。2008年，Parsons等利用高通量测序技术对胶质母细胞瘤（GBM）的基因突变情况进行筛查，发现有12%的患者存在IDH1突变[6]。这一突破性发现首次将IDH基因与肿瘤发生联系起来，揭示了代谢酶基因突变在肿瘤发生中的潜在作用，也为后续研究奠定了基础。
IDH1和IDH2突变的特点
IDH1突变主要发生在R132位点，例如精氨酸到组氨酸的杂合错义突变（R132H），是脑胶质瘤中最常见的IDH突变，尤其多见于低级别胶质瘤或继发性GBM中。IDH2突变通常发生在R172和R140两个位点，多见于少突胶质细胞瘤，且与IDH1突变相互独立[7,8]。
从机制上看，IDH1和IDH2突变都属于“功能性获得”突变，会诱导代谢重编程，改变原有酶功能，催化α-KG生成大量致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG的积累会干扰细胞的正常代谢过程，影响组蛋白和DNA的甲基化状态，从而促进肿瘤的发生发展（图1）[9]。
图1 IDH1/2突变的结构变化及其对代谢的影响
IDH突变在胶质瘤中的高发率
IDH突变在脑胶质瘤十分常见，其具体的发生率因胶质瘤的类型和级别不同而有所差异。相关研究数据显示，约54%～100%弥漫性星形细胞瘤(WHO Ⅱ级)、66.1%间变性星形细胞瘤(WHO Ⅲ级)、64%～93%少突胶质细胞肿瘤(WHOⅡ～Ⅲ级)、50%～88%继发性胶质母细胞瘤及5%的原发性GBM (WHO Ⅳ级)发生IDH突变[8]。
在脑胶质瘤中，不同IDH突变形式的发生率也存在差异，具体来看，IDH1-R132H突变的发生率最高，达64.9%，除此之外，IDH1-R132C、IDH2-R172K也是比较常见的突变形式（图2）[2]。
图2 脑胶质瘤患者中不同IDH突变形式的发生率
小结
作为关键代谢酶基因，IDH家族成员IDH1和IDH2的突变在肿瘤领域备受关注。2008年，IDH1突变在胶质母细胞瘤中的发现，开启了相关研究的新征程。IDH1和IDH2突变均属于“功能性获得”突变，这些突变可通过代谢重编程生成大量致癌代谢物2-HG，干扰细胞代谢和表观遗传调控，从而促进肿瘤的发生与发展。在脑胶质瘤中，IDH突变的发生率高，且不同类型和级别的胶质瘤中突变率与突变形式存在差异。这些发现为胶质瘤的机制研究、诊断及治疗提供了重要的方向和依据。
参考文献
[1]林美佳,等.异柠檬酸脱氢酶基因突变治疗的研究进展[J].协和医学杂志,2023,14(02):346-352.
[2]Pirozzi CJ, et al. The implications of IDH mutations for cancer development and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Oct;18(10):645-661.
[3]Wang X, et al. A positive feedback inhibition of isocitrate dehydrogenase 3β on paired-box gene 6 promotes Alzheimer-like pathology. Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 29;9(1):105.
[4]Zhu S, et al. Isocitrate dehydrogenase 3b is required for spermiogenesis but dispensable for retinal viability. J Biol Chem. 2022 Sep;298(9):102387.
[5]Sjöblom T, et al. The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers. Science. 2006 Oct 13;314(5797):268-74.
[6]Parsons DW, et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science. 2008 Sep 26;321(5897):1807-12.
[7]Hvinden IC, et al. Metabolic adaptations in cancers expressing isocitrate dehydrogenase mutations. Cell Rep Med. 2021 Dec 21;2(12):100469.
[8]蒋健,张学凌,周俊林. 胶质瘤异柠檬酸脱氢酶基因型与影像学研究进展[J]. 磁共振成像,2021,12(05)：103-106.
[9]Liu S, et al. Isocitrate dehydrogenase variants in cancer - Cellular consequences and therapeutic opportunities. Curr Opin Chem Biol. 2020 Aug;57:122-134.脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
● 北京天坛医院神经外科江涛院士团队领衔成立国内首个脑胶质瘤前沿创新治疗门诊（CURE）——以精准医学突破脑胶质瘤治疗困境
专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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