一、HGF/MET激活下游RAS/MAPK信号通路及相互作用
1
适配蛋白招募与RAS激活
（1）GRB2-SOS复合物：磷酸化的MET直接招募GRB2，后者与SOS结合，催化RAS的GDP/GTP交换，激活RAS（图1）。
图1. MET通过GRB2-SOS复合物激活RAS示意图[1]
（2）GAB1-SHP2复合物：MET通过多效适配蛋白GAB1（GRB2-associated binding protein 1）招募SHP2磷酸酶，SHP2通过去磷酸化抑制性位点增强RAS信号（图2）。
图2. MET通过GAB1-SHP2复合物激活RAS示意图[2]
2
RAS/MAPK通路激活对于MET的调控
（1）MEK/ERK信号通路的活性可直接影响MET蛋白稳定性。例如，MEK抑制剂通过抑制ERK磷酸化，显著降低MET的蛋白水平；而ERK激活剂则通过增强MEK/ERK信号活性上调MET表达。这表明ERK信号可能通过翻译后修饰（如磷酸化或泛素化途径）调控MET的稳定性[3]。
（2）ERK的持续激活可能通过负反馈机制抑制MET上游信号。例如，RAF非依赖型MEK突变强烈激活ERK并诱导上游信号的负反馈调节；RAF调节型MEK突变显示出独立的激酶活性，但在活化的RAF存在的情况下，这种活性会进一步增强，强化来自RAF的信号，但其激活ERK信号的程度以及对上游信号的负反馈抑制调节要温和许多；RAF依赖型MEK突变只在激活RAF的情况下增加ERK的激活，它们与RAF结合更紧密，温和地激活ERK，并导致最小的上游信号反馈抑制，通常与上游的激活突变共同发生（图3）。
3
通路串扰
MET与EGFR等受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK）共激活，通过共享下游效应分子（如RAS/MAPK、PI3K/AKT等）协同促进肿瘤进展[5,6]。
二、参考文献
[1]Hendrikse CSE, Theelen PMM, van der Ploeg P, et al. The potential of RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) signaling pathway inhibitors in ovarian cancer: A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2023;171:83-94.
[2]Shioyama W, Nakaoka Y, Higuchi K, et al. Docking protein Gab1 is an essential component of postnatal angiogenesis after ischemia via HGF/c-met signaling. Circ Res. 2011;108(6):664-675.
[3]Li JP, Lin CW, Huang CC, et al. Lipocalin 2 Reduces MET Levels by Inhibiting MEK/ERK Signaling to Inhibit Nasopharyngeal Carcinoma Cell Migration. Cancers. 2022;14(22):5707.
[4]Yaeger R, Corcoran RB. Targeting Alterations in the RAF-MEK Pathway. Cancer Discov. 2019;9(3):329-341.
[5]Stommel JM, Kimmelman AC, Ying H, et al. Coactivation of receptor tyrosine kinases affects the response of tumor cells to targeted therapies. Science. 2007;318(5848):287-290.
[6]Mohan CD, Shanmugam MK, Gowda SG, et al. c-MET pathway in human malignancies and its targeting by natural compounds for cancer therapy. Phytomedicine. 2024;128:155379.
三、脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
● 北京天坛医院神经外科江涛院士团队领衔成立国内首个脑胶质瘤前沿创新治疗门诊（CURE）——以精准医学突破脑胶质瘤治疗困境
专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
