一、MET和HGF的发现历程
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MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31），于1984年由Cooper团队在化学诱导的骨肉瘤细胞系中发现，因染色体易位（t(7;19)）导致其激活，被归类为原癌基因[1]。c-MET是由MET基因编码的一种跨膜受体酪氨酸激酶，其结构在1987年通过cDNA克隆解析。
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HGF最初于1984年由日本科学家Nakamura团队在部分肝切除成年大鼠的血清中被首次发现，因其能刺激肝细胞增殖，得名“肝细胞生长因子”（hepatocytic growth factor）[2]。随后在人类中发现其同源物。进一步研究发现HGF不仅是肝细胞再生因子，还参与胚胎发育、血管生成和组织修复。因其能诱导上皮细胞迁移和形态扩散，又被称为“散射因子”（scatter factor）。
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1991年，Bottaro和Naldini团队分别独立证实HGF是MET的天然配体，通过结合MET受体激活下游信号，解释了其促细胞迁移和增殖的功能[3,4]。
二、MET分子结构
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组成：c-MET由140kDa的α链和190kDa的β链通过二硫键连接。
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结构域：
（1）胞外区：
SEMA结构域：介导HGF结合及受体二聚化。
PSI结构域：稳定受体构象。
IPT结构域：可能参与细胞黏附。
（2）跨膜区：
单次跨膜螺旋。
（3）胞内区：
酪氨酸激酶结构域：催化磷酸化反应。
C末端多功能位点：含Y1349和Y1353磷酸化位点，招募下游信号分子。
图1. MET结构示意图[5]
三、HGF/MET复合物的激活机制
HGF通过α链结合MET的SEMA域，诱导受体二聚化，引发胞内激酶结构域的自磷酸化。磷酸化的Y1234/Y1235（激酶活性环）增强酶活性，Y1349/Y1353作为主要对接位点，招募接头蛋白（如GRB2、GAB1），激活RAS-MAPK、PI3K-AKT、STAT3等信号通路。
图2. HGF/MET信号通路[6]
四、参考文献
[1]Cooper C, Park M, Blair D, et al. Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell line. Nature. 1984;311(5981):29-33.
[2]Nakamura T, Nawa K, Ichihara A, et al. Partial purification and characterization of hepatocyte growth factor from serum of hepatectomized rats. Biochem Biophys Res Comn. 1984;122:1450-1459.
[3]Bottaro D, Rubin J, Faletto D, et al. Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-met proto-oncogene product. Science. 1991;251:802-804.
[4]Naldini L, Vigna E, Narsimhan R, et al. Hepatocyte growth factor (HGF) stimulates the tyrosine kinase activity of the receptor encoded by the proto-oncogene c-MET. Oncogene. 1991;6:501-504.
[5]Comoglio P, Giordano S and Trusolino L. Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(6):504-516.
Wang Q, Yang S, Wang K, et al. MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer. J Hematol Oncol. 2019;12(1):63.
五、脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
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专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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