一、核心致癌异常：2-HG的发现与表观效应
长期以来，IDH基因突变为何会驱动癌变一直不明确。直到2009年，Dang 等的研究首次揭开了这一谜团[1]：IDH1突变赋予酶新功能，催化α-酮戊二酸（α-KG）还原为R(-)-2-羟基戊二酸（2-HG），使其在细胞内大量积累并分泌，成为IDH突变型肿瘤的代谢标志物（图1）。结构分析显示，R132H突变重构活性中心，增强对底物与辅酶的亲和力。随后，Turcan等证实IDH1突变可直接诱发胶质瘤CpG岛高甲基化表型（G-CIMP）[2]。在星形胶质细胞中表达突变型IDH1可引起2-HG介导的全基因组DNA超甲基化，伴随H3K9me3、H3K27me3等组蛋白修饰改变，富集于PRC2靶基因，重塑转录程序与细胞分化状态。
这两项研究确立了IDH突变通过2-HG驱动表观遗传重编程的核心机制，2-HG的表观遗传效应虽揭示了IDH突变的初步机制，但其如何具体干扰细胞代谢与分化仍需深入探究。
二、分子作用机制：2-HG介导的酶活性抑制与细胞功能障碍
2011年，Xu W等首次报道IDH突变产生的癌代谢物2-HG可竞争性抑制多种α-KG依赖性双加氧酶[3]。结构分析显示（图2），2-HG与α-KG在组蛋白去甲基化酶活性中心结合位点相同，但2-HG羟基配位能力弱，需高浓度才能有效抑制酶活。该研究证实2-HG可抑制组蛋白去甲基化酶（如KDM4/5/7）及TET家族DNA羟化酶，导致组蛋白甲基化水平升高和5hmC减少。2012年，Lu等进一步发现，2-HG通过抑制KDM4C等去甲基化酶,阻碍关键分化基因启动区的H3K9me3去除，从而阻断脂肪细胞和神经前体细胞分化，证实其引起的表观遗传紊乱直接导致细胞功能障碍和分化阻滞[4]。
三、调控维度拓展：IDH突变破坏染色体结构驱动癌基因表达
2016年，Flavahan等发现IDH突变导致2-HG积累，引起全基因组DNA高甲基化，尤其影响CTCF绝缘子蛋白的结合位点[5]。CTCF结合受阻致使拓扑相关域（TAD）边界失效，增强子与癌基因PDGFRA发生异常互作并激活其表达（图3）。去甲基化恢复CTCF结合可抑制PDGFRA，而CRISPR破坏CTCF位点则能模拟该效应并促进增殖。该研究揭示了染色体结构紊乱在肿瘤发生中的关键作用。从酶抑制到染色体结构破坏，IDH突变的致癌机制已逐步清晰，但肿瘤演进过程中这些机制如何动态变化，仍是未解之谜。
四、动态演进规律：表观遗传重编程的可逆性及肿瘤演进
除了染色体结构的静态改变，IDH突变还驱动了表观遗传状态的动态演变。2018年，Turcan等发现突变IDH1诱导的DNA高甲基化、组蛋白修饰和转录重编程部分可逆，但长期表达会导致不可逆改变及数年表观重构效应，同时促进 CD24+干细胞样亚群生成，这一亚群可能为肿瘤演进储备“种子细胞”，这些发现为理解肿瘤的阶段性演进提供了基础[6]。2025年，Wu J等通过单细胞多组学分析进一步揭示，低级别肿瘤以OPC样细胞为主，依赖DNA高甲基化抑制干扰素信号；随着肿瘤进展，NPC样细胞比例上升，DNA高甲基化逐渐丢失，转而依赖PDGFRA扩增、CDKN2A缺失等遗传事件驱动恶性表型（图4）[7]。这表明IDH突变胶质瘤的演进是一个从表观驱动转向遗传驱动的动态过程，具有明显的可逆性与阶段性，为靶向治疗提供了关键依据。
五、总结
IDH突变的研究历程体现了从单一代谢异常到系统生物学视角的转变，为肿瘤治疗提供了多层次的靶点。从2-HG抑制α-KG依赖酶致分化障碍，到破坏染色体结构激活癌基因，再到揭示肿瘤从表观驱动向遗传驱动演进，这些发现不仅确立了其作为胶质瘤诊断预后标志物的价值，更为IDH抑制剂等靶向疗法提供了依据，推动了精准治疗的发展。
六、参考文献
[1]Dang L, et al. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature. 2009 Dec 10;462(7274):739-44.
[2]Turcan S, et al. IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype. Nature. 2012 Feb 15;483(7390):479-83.
[3]Xu W, et al. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of α-ketoglutarate-dependent dioxygenases. Cancer Cell. 2011 Jan 18;19(1):17-30.
[4]Lu C, et al. IDH mutation impairs histone demethylation and results in a block to cell differentiation. Nature. 2012 Feb 15;483(7390):474-8.
[5]Flavahan WA, et al. Insulator dysfunction and oncogene activation in IDH mutant gliomas. Nature. 2016 Jan 7;529(7584):110-4.
[6]Turcan S, et al. Mutant-IDH1-dependent chromatin state reprogramming, reversibility, and persistence. Nat Genet. 2018 Jan;50(1):62-72.
[7]Wu J, et al. Evolving cell states and oncogenic drivers during the progression of IDH-mutant gliomas. Nat Cancer. 2025 Jan;6(1):145-157.
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专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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