一、IDH突变抑制剂的作用机制
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环的关键酶，负责催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG），在细胞能量代谢过程中发挥着重要作用。IDH突变（mIDH）在胶质瘤等多种癌症中都较为常见。当IDH发生突变时，这种酶的活性发生改变，将α-KG进一步转化为致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（2-HG）[1]，2-HG的积累会干扰细胞正常代谢，造成基因表达异常，从而促进肿瘤的发生与发展。因此，靶向mIDH成为了一种新的癌症治疗策略。
mIDH抑制剂通过抑制突变型IDH的活性，能显著降低2-HG水平，阻断异常代谢途径，从而抑制肿瘤发展（图1）[2]。根据作用靶点的不同，可分为mIDH1抑制剂、mIDH2抑制剂和mIDH1/2抑制剂三种。
图1. IDH的作用及mIDH抑制剂作用机制
二、mIDH抑制剂在脑胶质瘤的研发进展
基于上述作用机制，mIDH抑制剂的研发受到广泛关注。截至目前，全球处于临床研究阶段的mIDH抑制剂超过10种，不过大部分还处于研发早期阶段。在全球范围内，已有4款mIDH抑制剂获批上市（表1），用于治疗不同类型的癌症。其中，仅Vorasidenib获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的12岁及以上儿童和成人的术后治疗。
表1.mIDH抑制剂研发进展
三、mIDH抑制剂在LGG和HGG中的应用与探索
mIDH抑制剂对低级别胶质瘤（LGG）具有明确的生存获益（表2）[3-6]。INDIGO试验及其延长随访结果证实了Vorasidenib对IDH1/2突变2级胶质瘤的疗效和安全性，这也标志着LGG治疗取得了里程碑式进展。此外，艾伏尼布（Ivosidenib）在IDH1突变LGG的Ⅰ期临床研究中表现出抗肿瘤活性。BAY1436032、DS-1001和Olutasidenib也初步显示出治疗潜力。
基于上述证据，《中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南》（2024版）建议：LGG复发后，如有IDH1/IDH2突变可考虑Vorasidenib或艾伏尼布治疗；对存在残留或复发病灶的IDH突变型LGG，Vorasidenib或艾伏尼布分子靶向治疗可能是一种推迟化疗和放疗的方法[7]。目前，北京天坛医院通过临床急需进口药械审批绿色通道已成功引进Vorasidenib，用于IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者（≥12岁）的术后治疗。患者可以通过天坛医院“脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊”咨询评估用药。
相比之下，mIDH抑制剂在高级别胶质瘤（HGG）中的应用仍处早期探索阶段（表2）。长期以来，HGG的治疗需求远未被满足，患者预后不佳。当前研究聚焦于mIDH抑制剂与免疫或放化疗的联合方案，例如Vorasidenib联合帕博利珠单抗或替莫唑胺，但疗效与安全性仍有待进一步验证。
表2. mIDH抑制剂在LGG和HGG的临床研究
四、小结
mIDH抑制剂通过抑制突变型IDH的活性，逆转致癌代谢物2-HG驱动的表观遗传紊乱，为IDH突变型脑胶质瘤提供了精准靶向治疗路径。对于LGG而言，以Vorasidenib为代表的mIDH抑制剂已取得了里程碑式的突破，并获得了指南的优先推荐。而对于HGG，尽管单药可延缓疾病进展，但效果仍显不足，亟待通过联合免疫/放化疗、开发高血脑屏障穿透性新药及破解耐药机制等策略突破疗效瓶颈。
五、参考文献
[1]Choate KA, et al. IDH Mutations in Glioma: Molecular, Cellular, Diagnostic, and Clinical Implications. Biology (Basel). 2024 Oct 30;13(11):885.
[2]Persico P, et al. Precision Oncology in Lower-Grade Gliomas: Promises and Pitfalls of Therapeutic Strategies Targeting IDH-Mutations. Cancers (Basel). 2022 Feb 22;14(5):1125.
[3]Nakhate V, et al. The Role of Mutant IDH Inhibitors in the Treatment of Glioma. Curr Neurol Neurosci Rep. 2024 Dec;24(12):631-643.
[4]Kamson, et al. Impact of Frontline Ivosidenib on Volumetric Growth Patterns in Isocitrate Dehydrogenase-mutant Astrocytic and Oligodendroglial Tumors. Clin Cancer Res. 2023 Dec 1;29(23):4863-4869.
[5]NCT05484622. US National Library of Medicine. Clinical Trials.gov [internet]. Available from: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05484622
[6]Ingo K. M, et al. SNO 2024. Oral presentation: CTNI-5
[7]中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会. 脑胶质瘤整合诊治指南V2.0_2025.
脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
● 北京天坛医院神经外科江涛院士团队领衔成立国内首个脑胶质瘤前沿创新治疗门诊（CURE）——以精准医学突破脑胶质瘤治疗困境
专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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