胶质母细胞瘤（GBM）是成人中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤，即使接受最大安全切除、放疗联合替莫唑胺化疗，患者中位生存期仍仅约15个月。其中，约60%的患者因MGMT启动子未甲基化而对替莫唑胺不敏感，预后更差。

放疗后肿瘤微环境中的血管重建被认为是复发的重要驱动因素，但这一过程并不依赖单一通路。已有证据表明，缺氧诱导的VEGF主要驱动局部血管出芽，而CXCL12/CXCR4轴则介导骨髓源性前体细胞向肿瘤归巢并形成新生血管。两条通路在空间分布和细胞来源上相对独立，这为联合抑制提供了生物学基础。既往单独使用抗VEGF药物贝伐珠单抗未能改善总生存的背景下，研究者假设在放疗基础上同时阻断VEGF和CXCL12，可能更有效地抑制肿瘤血供重建，从而延长患者生存。

GLORIA研究（NCT04121455）是一项在德国六个中心开展的I/II期试验。分为两个阶段：前期剂量递增阶段在10例新诊断、不完全切除且MGMT启动子未甲基化的胶质母细胞瘤患者中，评估了放疗联合不同剂量的CXCL12抑制剂NOX-A12的安全性，确定了每周600 mg为推荐剂量，并观察到NOX-A12高表达的患者无进展生存延长，但总生存未见显著改善，提示单靶点阻断不足以完全抑制放疗后肿瘤血管重建。在此基础上，新的扩展臂研究纳入6例相同基线特征的患者，在放疗和NOX-A12（600 mg/周）的基础上加用抗VEGF单抗贝伐珠单抗（10 mg/kg，每两周一次，持续26周），以验证同时阻断CXCL12和VEGF两条非冗余血管通路是否能进一步改善疗效。相关研究结果已于2026年4月8日发表在《Nature Communications》（IF：18.1）（doi：10.1038/s41467-026-71362-7）。

入组患者接受放疗（60 Gy/30次）联合NOX-A12（600 mg/周，持续26周）及贝伐珠单抗（10 mg/kg，每2周一次，持续26周）。主要终点为安全性，次要终点包括药代动力学、影像学缓解（mRANO标准）、无进展生存和总生存。患者中位年龄63岁，残留肿瘤中位体积6.2 cm³，基线高灌注比例中位数26.4%。

研究结果显示，空间表达分析表明，VEGFA与缺氧标志物CA9呈显著正相关，而CXCL12与CA9无相关性。CXCL12主要定位于微血管增殖区的内皮细胞、周细胞和胶质瘤细胞，VEGF则集中在坏死区域周边。该结果支持两条通路的调控机制不同，联合靶向具有合理性。

在安全性和药代动力学方面，三联方案未出现剂量限制性毒性或治疗相关死亡，不良事件主要为1至2级，包括脱发、高血压和乏力，整体耐受性良好。NOX-A12的稳态血药浓度达到1.5 μM以上，且不受贝伐珠单抗影响。

在疗效方面，联合组6例患者中1例完全缓解、4例部分缓解、1例疾病稳定，客观缓解率83.3%。高灌注肿瘤体积中位减少98.2%，而单用NOX-A12组仅1例出现类似幅度的灌注下降。联合组中位无进展生存9.1个月，中位总生存19.9个月，均显著优于NOX-A12单用组，其中2例总生存超过2年。与历史标准治疗队列中基线条件相同的患者相比，联合组的无进展生存和总生存均显示延长。

研究共同通讯作者、德国曼海姆大学Frank A. Giordano教授和波恩大学Michael Hölzel教授等人在讨论中表示，“VEGF和CXCL12是胶质母细胞瘤血管重建中互补但空间分布不同的驱动因子，各自以非冗余的方式参与肿瘤复发。这些机制凸显了胶质母细胞瘤肿瘤微环境的复杂性，以及采取多层面治疗策略的必要性。GLORIA试验的临床数据提供了有力证据，支持将放疗与血管生成和血管发生的双重抑制相结合，作为胶质母细胞瘤一线治疗中一项有前景的策略。”