近日，齐鲁医院神经外科李刚/薛皓教授团队揭示了脂肪酸代谢驱动胶质母细胞瘤放化疗耐受的新机制，并提出利用天然植物来源黄酮苷类化合物芦丁（别称芸香苷，维生素P，Rutin）抑制糖酵解代谢重编程，进而增强胶质瘤放化疗敏感性的全新抗肿瘤策略，相关研究成果以“Targeting LDHA Palmitoylation Sensitizes GBM to Chemoradiotherapy via Suppressing Palmitic Acid Induced Glycolytic Reprogramming”为题发表于国际著名学术期刊《Advanced Science》（中科院1区Top，IF：14.1）。山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授、薛皓教授，南京医科大学钱旭教授为共同通讯作者，神经外科博士后高梓杰、赵荣荣，博士生陈喆远、王青桐为共同第一作者，齐鲁医院为第一作者和第一通讯作者单位。
胶质母细胞瘤（GBM）呈高度浸润性生长，手术很难实现完全切除，术后放化疗是控制残余肿瘤的重要手段，但放化疗耐受往往会影响其疗效。因此，围绕GBM放化疗耐受的关键机制并提高疗效这一科学难题，研究团队整合原发与复发GBM多组学数据，并结合PDX小鼠体内放化疗耐受模型进行验证，发现脂肪酸摄取增强是间充质型（MES）GBM的重要代谢特征，其中棕榈酸（PA）是促进胶质瘤术后复发及放化疗耐受的关键脂肪酸。
研究发现，PA在GBM的缺氧假栅栏状坏死区域显著蓄积，体内外实验证实PA可促进胶质瘤干细胞（GSC）MES表型维持，并减轻放化疗诱导的DNA损伤。机制研究显示，PA在棕榈酰基转移酶ZDHHC12作用下诱导LDHA Cys163位点棕榈酰化修饰，增强LDHA酶活性并驱动糖酵解代谢重编程，进而促进MES GBM放化疗耐受性。此外，棕榈酰化LDHA可通过外泌体传递并被髓系来源巨噬细胞（MDMs）摄取，诱导其向具有高糖酵解和免疫抑制特征的MDM亚群极化，进一步塑造GBM免疫抑制性肿瘤微环境。在此基础上，研究团队围绕LDHA关键修饰位点开展小分子药物虚拟筛选与实验验证，发现芦丁（Rutin）能够显著抑制LDHA棕榈酰化，削弱GSC MES表型与糖酵解，增强放化疗敏感性并改善GBM免疫抑制微环境。
芦丁，又称维生素P，别称芸香苷，属黄酮苷类化合物，为豆科植物槐的果实（槐角）的主要成分，也广泛存在于槐米、芸香、荞麦、沙棘、山楂、枣、杏、橙皮和番茄等植物中。芦丁片作为临床常用药主要用于各类出血性疾病的辅助治疗，我国芦丁生产主要以槐米(槐花的花蕾)为原料进行提取。本研究首次证实了芦丁在辅助放化疗中的显著抗肿瘤效应，为克服GBM放化疗耐受、降低复发风险提供了新的潜在治疗策略和现实可行的老药新用临床转化依据。
李刚/薛皓教授团队长期致力于脑胶质瘤免疫微环境形成机制、关键分子标志物鉴定以及精准诊疗新技术的研发和临床转化，取得了一系列高水平研究成果，相关成果发表于Nature Materials、Nature Communications、Cancer Communications、Advanced Materials、Cancer Research、Cellular & Molecular Immunology等国际著名学术期刊。本研究得到国家自然科学基金、山东省重点研发计划、泰山学者青年专家计划等项目的资助，同时得到山东省脑健康与功能重构重点实验室、山东大学脑与类脑科学研究院等平台的支持。
作者：高梓杰 薛皓 来源：神经外科
文章链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77536
李刚 主任医师
山东大学齐鲁医院
主任医师，山东大学二级教授，博士生导师，山东大学脑与类脑科学研究院副院长，神经外科学科带头人，泰山学者攀登计划专家，新一批享受政府特殊津贴专家
主要兼职：山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会主任委员、中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员、山东省医学会第十五届理事会理事、山东省医学会神经外科分会前任主委、《中华神经外科杂志》《中华神经外科杂志（英文）》《Neurosurgery》中文版编委
近五年主要科技奖励：2019年11月获得山东省科技进步一等奖（第一位）、2022年12月获得山东省科技进步一等奖（第一位）
其他学术成就：先后承担国家自然科学基金面上项目7项，国家自然科学基金重大培育项目1项，国家“十二五”重大科技支撑计划子课题2项，山东省重大科技创新工程1项，山东省自然科学基金，省科技发展计划等省部级课题10余项；授权国家发明专利18项（转化4项）、实用新型专利4项，软件著作权3项；以第一或通讯作者在Nature Materials、Nature Communications、Molecular Cancer、Advanced Science、Neuro-oncology、Autophagy、Theranostics、Clinical Cancer Research等国际著名学术期刊发表论文160余篇，其中SCI收录130余篇
薛皓 副主任医师
山东大学齐鲁医院
教授，副主任医师，研究员，博士生导师
山东大学齐鲁医院神经外科副主任，国家级“万人计划”青年拔尖人才称号获得者，泰山学者特聘专家，山东省杰出青年基金获得者
主要兼职：中国医师协会胶质瘤专业委员会药物与生物治疗学组秘书、山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会委员兼秘书、山东省医学会神经外科分会委员兼学术发展学组秘书、山东省生物医学工程学会医疗器械专委会常务委员等
近五年主要科技奖励：2019年11月获得山东省科技进步一等奖、2022年12月获得山东省科技进步一等奖
其他学术成就：主持国家自然基金项目3项，科技部重大专项子课题1项，省部级项目5项；发表SCI论文83篇，其中第一作者及通讯作者发表中科院一区期刊论文18篇（ESI高被引论文3篇）；共授权脑胶质瘤精准诊疗相关国家发明专利17项（其中已转化4项），实用新型专利2项，软件著作权3项
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