特发性正常压力脑积水（iNPH）是老年人中常见的可逆性神经功能障碍，以步态障碍、认知下降和尿失禁为主要表现。分流手术虽是有效治疗手段，但并发症和再手术率不容忽视，且术前等待期常长达数月。长期以来，乙酰唑胺被部分医生尝试用于iNPH的药物治疗，然而始终缺乏高级别证据支持。

瑞典乌普萨拉大学医院牵头开展了首个针对iNPH药物治疗的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究——DRAIN研究，为这一临床实践提供了决定性答案，相关研究成果于2026年6月发表在《Lancet Neurology》（IF：54.6）（doi：10.1016/S1474-4422(26)00126-2）。

研究于2022年2月至2024年11月期间开展，共筛选119例患者，最终随机入组50例（中位年龄76岁，60%为男性）。入组标准严格遵循国际诊断指南，要求患者具备典型影像学表现（胼胝体角狭窄或DESH征）且认知功能尚可（MMSE>20或iNPH分级量表认知域>30）。排除严重步态障碍需助行器者及合并心、肝、肾功能不全者。患者按1:1随机分配至低剂量乙酰唑胺（250 mg每日两次）或安慰剂组，治疗持续至入院分流手术或最长9个月。研究特别设计在不延迟手术的前提下开展，真实反映了临床等待期的“治疗窗”。

主要终点为复合步态评分（含10米步行、起立-行走计时测试、3米倒退走，记录时间与步数）从基线至治疗结束的变化。在改良意向性分析人群中（乙酰唑胺组20例，安慰剂组21例），中位治疗时间分别为121天和187天。

结果显示，乙酰唑胺组步态评分变化为-1.93（改善），安慰剂组为-3.43，校正后组间差异仅0.09单位（95% CI -3.61至3.79，p=0.96），无任何统计学或临床意义的获益。次要终点如iNPH分级量表总分、EQ-5D-5L生活质量评分、患者自评疗效问卷等均未见组间差异。即使以步态速度（m/s）作为事后分析，两组变化也无显著差异（0.02 vs 0.04，p=0.45）。

安全方面，乙酰唑胺组不良事件发生率高达80%（安慰剂组60%），因副作用终止治疗的比例达36%（9/25），而安慰剂组仅为8%（2/25）。常见不良反应包括疲劳（40%）、外周感觉异常（36%）、味觉障碍（32%）和胃肠道症状（32%）。血清碳酸氢盐和钾离子浓度下降符合药物已知药理作用。尽管剂量已远低于治疗颅内高压的常用水平，耐受性仍成为临床应用的重大障碍。

预设的MRI亚组（20例完成配对扫描）显示，与安慰剂相比，乙酰唑胺组侧脑室体积平均减少4.40 mL（p=0.0013），胼胝体角增加4.85度（p=0.0007），脑白质高信号及室周高信号体积亦有显著缩小。然而，这些影像变化与任何临床终点均无相关性，且样本量小、未校正多重比较，作者明确指出不应被过度解读为疗效证据。这一发现也提醒我们，替代终点在iNPH研究中需谨慎使用。

此前，美国约翰斯霍普金斯大学牵头、多中心参与的“特发性正常压力脑积水分流术安慰剂对照疗效研究”（PENS）于2025年9月16日发表在《NEJM》（IF：84.5）上。这项双盲、随机、安慰剂对照试验共纳入99名患者，所有受试者均经脑脊液引流测试证实步态改善后被选定接受分流手术，随机分配至开放式分流阀组（开启压力110 mmH₂O）或安慰剂阀组（开启压力>400 mmH₂O）。研究结果令人振奋：术后3个月，开放式分流组步态速度平均提高0.23 m/s，而安慰剂组仅变化0.03 m/s。这一差异不仅具有统计学意义（P<0.001），更超过了老年人群步态速度的最小临床重要差异（通常约0.1 m/s）。在Tinetti量表（评估步态与平衡）评分上，开放式分流组改善2.9分，显著优于安慰剂组的0.5分（P=0.003）。此外，安慰剂组跌倒报告率高达46%，而开放式分流组仅为24%。值得注意的是，在认知和膀胱功能改善方面，两组差异未达到统计学显著性。不良事件方面，开放式分流组硬膜下出血发生率（12%）高于安慰剂组（2%），位置性头痛也更为常见（59% vs 28%）。

PENS研究合著者、美国华盛顿大学医学院Michael A Williams教授等人在同期发表的述评中高度评价DRAIN研究的里程碑意义，并明确指出：“在不到一年的时间里，两项随机对照试验的证据——一项阴性、一项阳性——已经为特发性正常压力脑积水的管理带来了清晰结论：分流手术是唯一有效的治疗方法。”