研究人员对GBM临床样本及实验性GBM模型中的柔脑膜进行了评估。结果显示，在部分远离肿瘤主体的柔脑膜区域，可观察到胶原沉积增加以及血管周围纤维化改变。血管周围间隙（perivascular space, PVS）是脑脊液与组织间液交换和清除相关的重要结构。研究结果提示，GBM相关的胶原沉积可影响PVS结构，并与脑脊液由脑实质向颈部淋巴结的清除效率下降相关。

Figure 1：GBM诱导柔脑膜纤维化并阻滞脑脊液引流

为进一步明确参与该过程的细胞来源，研究团队结合谱系追踪和单细胞转录组分析，对柔脑膜细胞群进行了分析。结果提示，Collagen1a2+柔脑膜成纤维细胞是GBM相关柔脑膜及血管周围胶原沉积的重要细胞来源之一，而周细胞等其他候选细胞的贡献相对有限。在GBM相关微环境中，该成纤维细胞群表现出扩增趋势，并上调多种细胞外基质相关基因。这些结果为理解GBM相关柔脑膜纤维化的细胞学基础提供了线索。

Figure 2：Collagen1a2⁺柔脑膜成纤维细胞为纤维化效应细胞

进一步的机制研究显示，GBM相关可溶性因子可伴随柔脑膜成纤维细胞中NF-kB/P65信号活化，并促进细胞外基质相关基因表达。研究人员构建了柔脑膜成纤维细胞特异性 Rela（编码P65）条件敲除小鼠。在该模型中，P65缺失与柔脑膜及血管周围纤维化减轻、PVS结构改善和脑脊液清除增加相关。上述结果支持NF-kB/P65信号可能参与GBM相关柔脑膜成纤维细胞活化和纤维化过程。

Figure 3：NF-κB/P65是柔脑膜成纤维细胞活化的核心驱动节点

研究进一步评估了柔脑膜纤维化与肿瘤免疫微环境的关系。在动物模型中，伴随柔脑膜纤维化和脑脊液清除受限，可观察到肿瘤内CD8+ T细胞浸润减少及耗竭相关表型增加。柔脑膜成纤维细胞中P65缺失或NF-kB药理学抑制后，脑脊液清除和肿瘤内T细胞浸润均有所改善；与抗PD-1治疗联合时，在模型中表现出更好的治疗反应。在临床样本中，柔脑膜纤维化程度与肿瘤内耗竭CD8+ T细胞相关指标呈正相关。该结果提示，柔脑膜结构及脑脊液动力学变化可能与GBM的局部免疫状态有关。

Figure 4：靶向柔脑膜成纤维细胞P65可解除免疫抑制并挽救抗PD-1疗效

01

本研究从柔脑膜边界结构和脑脊液动力学的角度，对GBM相关免疫微环境改变进行了探索。结果提示，柔脑膜成纤维细胞活化、血管周围纤维化、脑脊液清除及肿瘤内T细胞状态之间可能存在关联。

02

相关发现为进一步研究GBM肿瘤外微环境、脑脊液循环及免疫治疗反应之间的关系提供了实验依据，也为后续探索柔脑膜基质调控、脑脊液动力学干预和局部递药策略提供了思路。其临床转化价值仍需在更多模型和临床研究中进一步验证。