聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂通过“合成致死”机制，在携带同源重组修复（HRR）缺陷的肿瘤中展现出显著疗效。2014年，阿斯利康的奥拉帕利（Olaparib，Lynparza）获得FDA和EMA批准，成为全球首个上市的PARP抑制剂，成功推动了PARP抑制剂赛道的高速发展。然而，临床实践中第一代PARP抑制剂面临一个共同的局限：它们同时抑制PARP1和PARP2。后续研究揭示，PARP2抑制与血液学毒性密切相关——包括血小板减少、中性粒细胞减少等；而合成致死效应主要依赖PARP1，这一发现催生了下一代PARP1高选择性抑制剂（比如AZD5305）的开发方向。

AZD9574（Palacaparib）是阿斯利康继AZD5305之后开发的第二款PARP1高选择性抑制剂，其核心竞争力在于三大关键特性的协同作用。首先，该药物对PARP1的选择性相较于PARP2及其他PARP家族成员超过8000倍，这一设计有望克服第一代PARP抑制剂因同时抑制PARP2而导致的血液学毒性问题。其次，AZD9574具备卓越的血脑屏障穿透能力，这在目前已上市的PARP抑制剂中独树一帜。临床前研究显示，在MGMT甲基化的原位胶质瘤模型中，AZD9574与替莫唑胺（TMZ）联合治疗显著延长了荷瘤小鼠的生存期，疗效优于TMZ单药治疗。在乳腺癌脑转移的颅内异种移植模型中，3mg/kg剂量的AZD9574同样表现出显著的肿瘤生长抑制作用。第三，AZD9574保留了有效的PARP-DNA捕获活性，这是PARP抑制剂发挥合成致死效应的关键机制。临床前数据证实，无论同源重组修复（HRR）状态如何，AZD9574在所有测试细胞株内均可抑制PARP1活性，IC50范围在0.3-2nM之间。

目前，AZD9574正在开展一项名为CERTIS1的模块化I/IIa期临床试验（NCT05417594），预计入组约695例患者。研究设计了多个模块，其中直接针对胶质瘤的核心模块为模块2，即AZD9574联合TMZ治疗IDH1/2突变型胶质瘤，计划纳入约75例患者，接受最多12个周期的联合治疗。主要安全性终点包括不良事件、剂量限制性毒性及实验室指标变化；疗效终点包括靶病灶百分比变化、客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期等。此外，模块3为PET子研究，其中第2组专门针对IDH突变型复发性胶质瘤，接受AZD9574联合TMZ治疗，计划纳入2例患者，主要评估靶点占用率（通过[11C]AZ14193391示踪剂）及药代动力学参数。CERTIS1的其他模块——模块1（单药治疗BRCA突变乳腺癌、卵巢癌等，含脑转移队列）、模块4（联合德曲妥珠单抗[T-DXd]）、模块5（联合德达博妥单抗[Dato-DXd]）正在探索Palacaparib在更广泛实体瘤中的潜力。

2026年4月19日，美国FDA授予阿斯利康在研PARP1抑制剂AZD9574治疗恶性胶质瘤的孤儿药资格。从更宏观的视角看，这一认定是阿斯利康自2021年完成对亚力兄（Alexion）收购以来，在罕见病领域持续深耕的又一印证。随着CERTIS1研究的持续推进，AZD9574能否在胶质瘤这一既往PARP抑制剂屡屡受挫的领域实现突破，值得临床密切关注。