Neuro-Oncology

2026年4月速览

REVIEWS

1. 综述：肿瘤微环境和免疫治疗在弥漫性中线胶质瘤中的作用

Deciphering the tumor microenvironment and role of immunotherapy in diffuse midline glioma: A scoping review

Christian K Ramsoomair and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 829–846, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag014

弥漫性中线胶质瘤（DMG）是儿童最具侵袭性的中枢神经系统恶性肿瘤，标准治疗后2年总生存率（OS）不足10%。根据2021年WHO分类，DMG被定义为“H3K27改变型”。其核心分子特征是由H3.1K27M（约占12-19%，中位OS 15个月）、H3.3K27M（约占65%，中位OS 9个月）或EZHIP过表达驱动的组蛋白H3第27位赖氨酸全局低甲基化。H3K27M突变通过抑制PRC2复合物活性导致H3K27me2/me3全局缺失，并伴随DNA甲基化异常和活跃转录标记增加，从而驱动致癌转录程序。这些分子见解为开发非传统免疫治疗（如新型检查点阻断、CAR-T和溶瘤病毒）以克服其独特的免疫逃逸机制提供了理论依据。

一、肿瘤微环境

DMG的肿瘤微环境（TME）具有鲜明的免疫抑制特征：与正常脑组织及其他儿童胶质瘤相比，DMG中淋巴细胞较少，CD3、CD8+ T细胞及免疫激活细胞因子表达显著低于成人胶质母细胞瘤；相反，IBA1+髓源性细胞（小胶质细胞/巨噬细胞）构成DMG肿瘤中最主要的非恶性细胞群体，在免疫抑制中发挥关键作用。

2024年多项突破性研究进一步揭示了DMG TME的复杂性：DMG存在髓性细胞和适度T细胞浸润；K27M衍生小胶质细胞呈现免疫抑制特征及高免疫检查点表达。虽然单一抗小胶质细胞（CSF1R）或抗PD-1治疗无效，但联合治疗可增加CD3+浸润并延长生存期，提示髓性调节是T细胞募集的先决条件。此外，H3.3K27M DMG富含疾病相关小胶质细胞/单核细胞衍生巨噬细胞，靶向该状态（双重CCR1/CCR5抑制）可减少骨髓募集、增加CD8+浸润并延长生存期，疗效与放疗相当。

值得注意的是，免疫肿瘤学分析显示DMG的肿瘤炎症信号（TIS）评分相对于非肿瘤脑组织和半球HGG出人意料地高，且部分样本高表达PD-1、PD-L1、LAG3、TIGIT等免疫检查点。TIS联合肿瘤突变负荷（TMB）可预测免疫治疗反应，高TIS/TMB患者可获得超过3年的无进展生存。然而，空间多组学分析警示，PD-L1、CTLA-4和EGFR等靶点的RNA与蛋白水平一致性有限，强调了将蛋白质组学纳入筛选流程的必要性。

二、神经-肿瘤交互网络

癌症神经科学将DMG重新定义为嵌入并受神经回路塑造的恶性肿瘤。研究表明DMG通过多种机制利用神经元活动驱动增殖和侵袭：

1.旁分泌信号：神经元活动诱导神经配蛋白-3（NLGN3）释放，通过ADAM10介导的剪切过程激活肿瘤细胞PI3K-mTOR通路，上调PDGFA等致癌程序。ADAM10抑制剂可降低肿瘤负荷。

2.突触整合：DMG细胞通过钙渗透性AMPA受体形成兴奋性神经元-胶质瘤突触，同时通过缝隙连接偶联的胶质瘤网络传播活性依赖性细胞外钾，产生延长去极化。阻断AMPA电流或缝隙连接信号可显著降低体内肿瘤生长。

3.适应性可塑性：神经元放电通过BDNF-TrkB-CaMKII轴诱导恶性突触适应性反应，增加兴奋性电流和突触数量。TrkB抑制剂可削弱恶性突触并延长生存期。

4.非谷氨酸能信号：NKCC1介导的氯离子积聚使GABA能输入在DMG中去极化并促进生长。脑干胆碱能/毒蕈碱信号也发挥区域特异性促肿瘤作用。

这些神经-肿瘤-免疫三角相互作用为理解传统疗法失效提供了机制框架，提示回路水平干预（如ADAM10、AMPA、TrkB、NKCC1、毒蕈碱受体抑制剂）可能增强免疫治疗效果。

三、免疫治疗策略与临床进展

1.免疫检查点抑制剂（ICI）

新型检查点通路展现出潜力：TIM-3在DMG肿瘤细胞和免疫细胞中高表达，抗TIM-3阻断在免疫活性原位模型中可延长生存期，50%长期存活者无病并获得免疫记忆。CD47-SIRPα信号在DMG TME高表达，抗CD47抗体magrolimab的临床前研究显示出抗肿瘤活性，相关临床试验已开展。

2.过继性细胞治疗（CAR-T）

CAR-T被视为DMG最有前景的免疫治疗方法，截至2025年12月至少有10项相关临床试验在进行。

GD2靶向CAR-T：GD2在H3K27M细胞上高度均匀表达。I期试验（NCT04196413）显示，3/4患者获得放射学和临床益处，脑室内（ICV）给药较静脉输注反应更佳、细胞因子释放综合征（CRS）更少、中枢神经系统促炎因子增加。最终结果推动2024年末FDA授予GD2-CAR-T再生医学先进疗法（RMAT）认定。

C7R-GD2 CAR-T：携带组成型活性IL-7受体以增强扩增和细胞毒性，在DMG和复发性儿童CNS肿瘤中显示部分反应，多周期治疗可改善神经学和影像学表现。

B7-H3靶向CAR-T：ICV给药的I期试验（NCT04185038）中，21名患者接受多次输注，治疗耐受性良好，中位总生存期达19.8个月（历史对照约11个月），部分患者存活超过30-44个月。2025年4月FDA授予突破性疗法认定和RMAT认定。

多抗原靶向策略：为应对肿瘤异质性和抗原逃逸，首个“四重CAR-T”试验（BrainChild-04，NCT05768880）已启动，同时靶向B7-H3、HER2、EGFR806和IL-13Rα2四种抗原，有望降低免疫逃避可能性。

3. 肿瘤疫苗

H3.3K27M突变肽疫苗联合poly-ICLC和纳武利尤单抗的I期试验显示耐受性良好且部分患者产生免疫反应；基于RNA脂质颗粒的通用疫苗策略也在探索中。

4. 溶瘤病毒（OV）

HSV-G207治疗儿童高级别胶质瘤（pHGG）显示中位OS显著延长；靶向Rb通路的DNX-2401治疗DMG的中位OS达17.8个月。间充质干细胞（如Celyvir）常作为病毒载体，用于超选择性动脉内给药以穿越血脑屏障。

四、神经毒性挑战

CNS免疫治疗面临独特的“肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）”挑战。该综合征由肿瘤部位局部炎症导致严重水肿和颅内压升高引起，不同于全身性CRS和ICANS，亟需建立临床分级标准。针对血脑屏障（BBB）的阻碍，当前临床常采用Ommaya储液器脑室内给药（ICV，在CAR-T试验中具降低全身毒性、提高反应的优势）、对流增强给药（CED）以及聚焦超声（FUS）非侵入性开放BBB等策略。

五、未来方向

DMG免疫治疗正进入新时期。未来的核心转化挑战包括：完善具有免疫活性的临床前模型（如基因工程小鼠、类器官）、开发可靠的TME生物标志物以指导分层治疗，以及通过跨学科协作克服肿瘤的异质性与治疗抵抗，从而将早期临床突破转化为持久的生存获益。

图4：DMG肿瘤微环境的特征

示意图展示了弥漫性中线胶质瘤(DMG)肿瘤微环境(TME)的三大主要特征：（1）淋巴细胞浸润量稀少；（2）髓系细胞数量增加；（3）血脑屏障(BBB)完整无损；（4）神经元与胶质瘤之间的相互作用

图5：克服DMG肿瘤微环境

当前重塑肿瘤微环境并改善免疫反应的方法综述在DMG中的反应，包括免疫原性预处理、多抗原和组合免疫疗法免疫疗法，以及用于靶向递送的绕过血脑屏障的技术。

【张博塬 万大海】

2. 1型神经纤维瘤病合并丛状神经纤维瘤（NF1-PN）研究综述总结

Neurofibromatosis type 1-plexiform neurofibromas: Integrating treatment across pediatric and adult populations

Amy E Armstrong and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 847–863, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag023

一、疾病基础

NF1属于常染色体显性遗传病，全球发病率约1/2500，半数患者会患上丛状神经纤维瘤（PN）。PN由施万细胞增殖形成，呈弥漫多发，可造成疼痛、肢体功能受损，还有恶变为恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的风险。NF1基因突变异常激活RAS/MAPK通路，肥大细胞、巨噬细胞引发的局部炎症会进一步促进肿瘤生长重塑。 疾病进展存在明显年龄差异：3~5岁幼儿肿瘤生长最快，年增长率最高达35.1%，病灶多集中于头颈部；青春期后增速放缓，但并发症、恶变风险持续升高，有症状患儿死亡率达3.2%。成人PN多分布在腹盆腔神经丛，紧邻重要脏器，治疗难度更高；部分肿瘤可自行缩小，但61%带瘤成人仍会出现病灶进展。MPNST高发于30~40岁人群，超六成NF1相关肿瘤死亡发生在40岁前。浅表PN、结节样病变DNL/ANNUBP恶变风险更高，是临床重点监测对象。

二、诊断与监测 

临床采用国际修订NF1标准综合诊断，单纯PN无需活检，仅怀疑恶变时取样。非增强MRI是诊断随访金标准，肿瘤体积缩小≥20%判定为影像学缓解，常规1~2年复查。全身MRI用于青少年、成人恶变风险分层；FDG-PET/CT可鉴别恶性病灶，但辐射问题限制常规使用。 一旦出现肿瘤快速增大、新发持续性疼痛、肿块变硬、不明原因体重下降，需警惕恶变；高危DNL/ANNUBP需长期随访，必要时活检或手术。目前全球尚无统一的影像随访规范。

三、综合治疗方案 

诊疗需多学科协作，结合年龄、症状、恶变风险制定个体化方案。

手术治疗：唯一具备根治潜力的方式，适用于脏器压迫、严重畸形、剧烈疼痛或可疑恶变患者。PN呈浸润性生长，完整切除难度大，术后复发率29%~70%，易引发神经损伤、永久性功能缺陷。MPNST需扩大切缘切除，癌前病变ANNUBP可采用保留神经的窄切缘手术。

MEK抑制剂（一线靶向药）：为无法手术的症状性PN首选，司美替尼、米达替尼均获FDA、欧盟批准。司美替尼适用于1岁以上患者，儿童客观缓解率44%~66%，患儿中位无进展生存期约7年；米达替尼适用于2岁以上人群，儿童缓解率52%、成人41%，被纳入NCCN指南。比尼替尼、曲美替尼具备抗肿瘤活性，但暂未获批。 药物起效缓慢，7~8个月才可见肿瘤缩小，13~18个月达到最佳疗效，疼痛、功能改善往往早于影像变化，但无法彻底清除肿瘤，停药后易复发。不良反应存在年龄区分：儿童多见皮肤干燥、湿疹；成人易发痤疮、脱发、高血压、颈伸肌无力；两类人群均可能出现可逆性左室射血分数下降、眼底病变，视网膜静脉阻塞仅见于成人，需定期心脏超声、眼科检查。整体耐药少见，浅表PN对药物应答不佳。

其他药物：卡博替尼成人客观缓解率42%，仅能稳定儿童病灶；伊马替尼仅对小型头颈部PN存在微弱疗效。 

四、生活质量与支持治疗

各年龄段患者均长期受疼痛、活动受限困扰，同时伴随焦虑、自卑、抑郁等心理问题，成年后还会叠加就业、社交障碍。临床需配套镇痛、康复、心理干预，同时做好儿科至成人专科的诊疗过渡，避免随访中断延误并发症治疗。

五、现存短板与未来研究方向

当前临床存在诸多不足：缺少全球统一诊疗指南；浅表PN、MEK抑制剂耐药、停药复发机制尚不明确；成人长期用药、儿童服药发育安全数据不足。 未来研究重点：依托ctDNA实现恶变无创早期筛查；探索MEK抑制剂新辅助、辅助及联合用药方案；研发ERK抑制剂、HLX-1502等新型药物；尝试间歇给药模式，开展高危无症状PN预防性治疗试验，建立标准化全年龄随访体系。

六、核心结论

NF1-PN病程、恶变风险、药物耐受存在显著年龄差异，儿童以肿瘤快速增殖为特征，成人需重点防控恶性病变与慢性并发症。MEK抑制剂显著改善不可手术患者预后，手术仍是局部病灶、恶性肿瘤的核心干预手段。临床应推行全生命周期多学科个体化管理，完善用药规范，持续提升患者长期生存质量。

【欧阳楠 万大海】

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

1. EPIC-0502通过靶向P4HA1重塑代谢-缺氧信号网络并协同TMZ/BEV治疗胶质母细胞瘤

VITA-GBM: EPIC-0502-driven HIF1α degradation overcomes bevacizumab resistance and synergizes with TMZ in glioblastoma

Yaqing Ding and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 864–879, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf293

本研究聚焦于胶质母细胞瘤（GBM）中代谢重编程与缺氧适应的关键调控机制。尽管HIF1α介导的缺氧信号被认为是GBM恶性进展、TMZ耐药和贝伐珠单抗（BEV）耐药的重要驱动力，但目前尚缺乏能够同时抑制肿瘤代谢、逆转缺氧适应并增强标准治疗敏感性的有效药物。研究团队基于前期发现的P4HA1-Succinate-HIF1α调控轴，利用分子动力学模拟和结构优化策略开发出新型P4HA1特异性抑制剂EPIC-0502，并系统解析其在GBM中的抗肿瘤机制及联合治疗价值。研究发现，EPIC-0502不仅能够直接抑制糖酵解和肿瘤生长，还可同时增强TMZ化疗敏感性并克服BEV耐药，最终构建出一种新的联合治疗模式——VITA-GBM方案。

一、EPIC-0502通过抑制P4HA1-Succinate-PGK1轴阻断肿瘤糖酵解

研究团队首先利用P4HA1与α-KG结合口袋（α-KG-binding pocket）进行分子模拟和药物筛选，成功获得候选化合物EPIC-0502。实验证实EPIC-0502能够竞争性结合P4HA1并抑制其催化活性。

非靶向代谢组学和13C同位素示踪进一步发现，EPIC-0502显著降低细胞内琥珀酸水平，并阻断葡萄糖及谷氨酰胺向琥珀酸的代谢流。随着琥珀酸下降，GBM细胞内总体赖氨酸琥珀酰化水平明显降低，其中PGK1成为关键靶蛋白。研究证实，EPIC-0502减少PGK1 K191/K192位点的琥珀酰化修饰，从而破坏邻近S203位点的磷酸化稳定性。

进一步机制研究表明，PGK1 S203磷酸化下降后，其下游PDHK1 T338及PDHA1 S293磷酸化同步减少，导致糖酵解通量受到抑制。Seahorse检测显示，EPIC-0502显著降低糖酵解能力、糖酵解储备及糖酵解容量；乳酸生成明显下降，说明肿瘤细胞的Warburg效应受到有效抑制。

二、EPIC-0502通过促进HIF1α降解抑制缺氧适应

除代谢效应外，研究发现EPIC-0502还能够直接影响缺氧信号通路。在低氧条件下，EPIC-0502显著降低HIF1α蛋白水平，而对HIF1β影响较小。Western blot及免疫荧光实验显示，药物处理后HIF1α羟基化增加、核内表达下降，HRE转录活性受到明显抑制。

研究者提出，P4HA1抑制导致琥珀酸水平下降后，解除其对HIF1α降解系统的抑制作用，从而促进HIF1α降解。

三、EPIC-0502通过HIF1α-E2F1-DDR轴增强TMZ敏感性

TMZ耐药是GBM治疗失败的重要原因，其核心机制之一是DNA损伤修复系统过度激活。研究发现，EPIC-0502处理后，HIF1α下游转录因子E2F1表达明显下降，而E2F1又是多个DNA修复相关基因的重要调控因子。

E2F1下调导致DNA损伤修复能力减弱，γ-H2AX积累增加，从而增强TMZ诱导的细胞杀伤作用。动物实验进一步证实，联合治疗组较TMZ单药组具有更低的肿瘤负荷和更长的生存时间。由此构建出完整的：P4HA1→HIF1α→E2F1→DDR→TMZ敏感性调控链路，揭示了EPIC-0502增强TMZ疗效的分子基础。

四、EPIC-0502通过抑制HIF1α-VEGFA轴逆转BEV耐药

GBM高度依赖血管生成维持生长，因此BEV成为临床常用抗血管生成药物。然而BEV虽可改善无进展生存期，却难以延长总生存期，其主要原因在于治疗诱导的缺氧环境进一步激活HIF1α，从而重新诱导VEGFA表达，形成耐药。

研究发现，EPIC-0502通过促进HIF1α降解，显著抑制其下游VEGFA转录水平，从根本上阻断缺氧诱导的血管生成补偿机制。EPIC-0502通过抑制HIF1α-VEGFA信号增强BEV抗血管生成作用，并改善肿瘤缺氧状态。

五、VITA-GBM三联方案显著提高治疗效果

基于上述机制，研究团队提出新的VITA-GBM联合治疗策略：

V（Vascular targeting）：BEV抗血管生成；

I（Inhibition of hypoxia signaling）：EPIC-0502抑制缺氧信号；

T（TMZ chemotherapy）：TMZ化疗；

A（Alignment of synergistic mechanisms）：三种机制协同增效。

在原位CT2A小鼠模型中，TMZ+BEV+EPIC-0502三联治疗组表现出最强抗肿瘤效果。中位生存期由TMZ+BEV组的22天延长至36.5天，增幅约66%。

六、研究意义与不足

本研究首次开发出靶向P4HA1的小分子抑制剂EPIC-0502，并系统阐明其通过“双机制”抑制GBM：一方面通过抑制Succinate生成和PGK1琥珀酰化阻断糖酵解；另一方面通过促进HIF1α降解同时增强TMZ敏感性并逆转BEV耐药。研究建立了“P4HA1-Succinate-PGK1”代谢调控轴以及“HIF1α-E2F1-DDR”和“HIF1α-VEGFA”两条关键治疗通路，最终提出具有临床转化潜力的VITA-GBM三联治疗方案。

本文也存在一定局限性。首先，EPIC-0502促进HIF1α降解的具体分子机制尚未完全阐明，尤其缺乏对PHD/VHL依赖性的直接验证；其次，药物主要在细胞和动物模型中完成验证，缺乏患者来源样本和临床数据支持；此外，长期安全性、药代动力学及血脑屏障穿透能力仍需进一步研究。因此，EPIC-0502距离临床转化尚需更多前期研究支撑，但其作为同时解决TMZ耐药与BEV耐药的新型代谢靶向药物，具有较高的临床开发价值。

【宋锶昀 万大海】

2. 代谢谱分析定义具有不同预后和治疗脆弱性的胶质母细胞瘤亚型

Metabolic profiling defines glioblastoma subtypes with distinct prognoses and therapeutic vulnerabilities

Fan Wu and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 880–894, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf294

胶质母细胞瘤（GBM）是一种具有高度侵袭性的脑肿瘤，具有深刻的代谢异质性。虽然已经提出了几种基于转录谱、免疫特征或通路活性的分子分类系统，整合转录组和代谢组数据为剖析肿瘤异质性和定义代谢亚型提供了有希望的方法 。然而，如何基于代谢基因表达对GBM患者进行分层并将其转化为治疗见解仍然是一个未决问题。在本研究中，利用多组学数据集，根据代谢基因的转录谱确定了三种稳健的GBM代谢亚型。这些亚型显示出独特的代谢基因表达特征、基因组改变、临床结果以及对各种代谢抑制剂的敏感性，为GBM的代谢靶向精准治疗提供了潜在框架 。

方法：我们对来自三个公开数据集的IDH野生型GBM进行了全面的多组学分析。利用与预后相关的代谢基因定义了转录亚型，并在独立数据集和患者来源细胞（PDC）模型中进行了验证。同时进行了功能试验和药物敏感性研究以探索其治疗相关性 。

结果：研究确定了三种独特的代谢亚型：

M1亚型：富含突触信号传导和氨基酸代谢，表现出前缘 (leading-edge) 解剖特征。

M2亚型：以线粒体代谢和细胞周期活动为特征，与良好的生存率相关。

M3亚型：以缺氧、免疫激活与抑制以及广泛的代谢通路参与为标志，与不良预后相关。

这些亚型在不同队列中具有可重复性，并能在PDC模型中忠实再现。代谢组学分析证实了亚型特异性的代谢特征。值得注意的是，M3细胞在体外和体内模型中均显示出对靶向糖胺聚糖降解、烟酰胺代谢和视黄酸通路的抑制剂的高度敏感性 。

结论：在本研究成功地将IDH野生型胶质母细胞瘤分类为三种独特的代谢亚型。 M1亚型富集了突触信号传导和氨基酸代谢。 这一亚型可能反映了一种更具侵袭性、与神经元相关的表型，可能受到与肿瘤周围环境相互作用的影响。 M2亚型以线粒体氧化代谢和细胞周期活性为特征，并与良好的患者生存率相关。 研究认为M2代表了一种代谢效率更高且增殖性更强，但侵袭性较低的肿瘤状态。M3亚型显示出强烈的缺氧、免疫激活与抑制特征，以及广泛的代谢重编程，并与不良预后相关。这一亚型可能反映了一种处于压力下、具有治疗耐药性且与微环境相互作用高度活跃的状态。 这些多层次的特征表明，这些亚型并非随意的分组，而是代表了与肿瘤行为和患者预后相关的功能性调控程序。

因此，通过该研究定义了IDH野生型GBM的三种具有生物学和临床相关性的代谢亚型。

这种分类揭示了独特的代谢程序和治疗脆弱性，为胶质母细胞瘤的精准代谢靶向策略提供了框架 。

【郭少春】

3. SMARCAL1是端粒替代延长型ATRX缺陷型神经胶质瘤中可靶向的合成致死治疗靶点

SMARCAL1 is a targetable synthetic lethal therapeutic vulnerability in ATRX-deficient gliomas that use alternative lengthening of telomeres

Alexandrea Brown and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 895–910, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf300

约10%的肿瘤会通过一种不依赖端粒酶的端粒维持机制获得复制永生化能力，该机制被称为端粒替代延长机制（ALT）。ALT机制在部分恶性胶质瘤亚型中尤为高发，例如IDH突变型星形细胞瘤与儿童胶质母细胞瘤，且常伴随ATRX（ATRX染色质重塑因子）功能失活突变。尽管ALT是肿瘤细胞实现增殖永生化的适应性机制，但ALT阳性肿瘤内存在高水平复制应激，这一特征可作为潜在的治疗靶点。

本研究依托癌症依赖性图谱项目的CRISPR/Cas9筛选数据，结合患者原代细胞系与异种移植瘤模型，在存在ATRX缺失、依赖ALT机制的胶质瘤模型中，筛选并证实SMARCAL1是全新的合成致死靶点。本研究配套开展多项分子实验，分别检测DNA损伤、端粒维持状态与端粒复制应激水平，阐明敲低SMARCAL1对ALT阳性胶质瘤细胞产生细胞毒性的分子机制。

研究数据证实，退火解旋酶SMARCAL1是仅针对ALT依赖型肿瘤的高度特异性合成致死靶点。在包括IDH突变型星形细胞瘤在内的多种ALT阳性胶质瘤细胞系中，SMARCAL1可定位至ALT相关早幼粒细胞白血病蛋白（PML）核体。通过强力霉素诱导RNA干扰敲低SMARCAL1后，细胞ALT表型出现过度激活，G2期细胞内DNA双链断裂大量累积，并最终通过有丝分裂灾难途径发生凋亡。在颅内接种高级别IDH突变型星形细胞瘤异种移植瘤的小鼠模型中，诱导敲低SMARCAL1可显著延长荷瘤小鼠生存期。

本研究结果表明，调控ALT介导端粒维持的分子通路存在可靶向的合成致死弱点，抑制SMARCAL1可利用该弱点杀伤肿瘤细胞。该结论为后续研发靶向SMARCAL1的小分子抗癌药物提供理论依据。

【郭少春】

4. 独特的分子特征可区分IDH突变型低级别星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤的自然生长速率

Distinct molecular profiles characterize the spontaneous growth rate of IDHmt low-grade astrocytomas and oligodendrogliomas

Amélie Darlix and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 911–922, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf296

异柠檬酸脱氢酶突变型弥漫性低级别胶质瘤（IDHmt LGG）患者的预期生存期为5至20年以上。即便在分型统一的少突胶质细胞瘤与星形细胞瘤亚组内部，肿瘤的自然进展速率等生物学行为也存在个体差异。临床需采用风险分层治疗方案，在不降低治疗效果的前提下，规避治疗相关毒副作用。肿瘤自然体积生长速率（TVGR）可作为预后标志物，预判肿瘤对治疗的应答效果。若能借助生物标志物精准预测肿瘤体积生长速率，将有助于完善循证风险管控方案。

本研究纳入法国蒙彼利埃收治的77例Ⅱ级IDH突变型低级别胶质瘤患者（依据2016版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类标准），其中少突胶质细胞瘤29例、星形细胞瘤48例；入组标准：年龄＞18周岁、具备颅脑磁共振影像及冷冻肿瘤组织样本。研究完成全部样本的DNA甲基化组（Illumina EPIC甲基化芯片）与转录组（RNA测序）检测。收集患者手术切除后、首次术后干预前“观察等待”阶段的系列磁共振影像，测算肿瘤自然体积生长速率。采用秩-秩回归结合预置排序基因集富集分析，筛选与肿瘤体积生长速率相关的转录组、甲基化组特征谱。

结果发现：伴1p/19q共缺失的IDH突变型低级别胶质瘤其中位肿瘤体积生长速率显著低于无共缺失亚型（0.241每年，区间0.082~0.366每年；对比0.424每年，区间0.264~0.609每年，P＜0.001）。在伴1p/19q共缺失的IDH突变型低级别胶质瘤中，肿瘤体积生长速率与神经元系统、突触活性相关基因特征上调，以及神经祖细胞沉默/预备态特征通路激活存在关联；而无1p/19q共缺失的IDH突变型低级别胶质瘤，其肿瘤体积生长速率主要由增殖相关基因特征上调主导，相关通路包含DNA复制与修复通路。

结论：伴与不伴1p/19q共缺失的IDH突变型低级别胶质瘤，其自然肿瘤体积生长速率由完全不同的生物学过程调控，提示两类亚型对各类治疗方案的应答潜力可能存在差异。

【郭少春】

5. 脑膜瘤细胞重编程及微环境互作驱动脑侵袭

Meningioma cell reprogramming and microenvironment interactions underlie brain invasion

Ayush Aggarwal and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 926–938, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf292

背景：脑膜瘤脑侵袭会增加手术全切难度，增加肿瘤复发风险，但其潜在的分子机制尚不明确。

方法：为明确脑侵袭性脑膜瘤的分子与细胞特征，我们开展了三项研究：（1）分析199例脑膜瘤（含33例脑侵袭性肿瘤）的批量RNA测序数据；（2）分析空间定位配对样本的脑膜瘤单细胞RNA测序数据，样本取自肿瘤核心或脑-肿瘤交界区；（3）对脑侵袭性脑膜瘤样本进行空间转录组测序。采用多重免疫荧光验证生物信息学预测的空间表达模式。通过共聚焦显微镜、多电极阵列记录及活细胞钙成像技术，在脑膜瘤/神经元共培养体系中研究脑膜瘤细胞与神经元的互作功能。

结果：转录组分析显示，TGM2、S100A11、ZYX和PDGFRA在脑-肿瘤交界区呈保守性富集，该结果在批量、单细胞及空间RNA测序数据集中均一致。多重免疫荧光验证了这些基因在脑-肿瘤交界区的表达；单细胞生物信息学与显微镜分析进一步证实该区域巨噬细胞富集。共培养实验显示神经元兴奋性增强以及脑膜瘤细胞增殖增加，提示脑膜瘤细胞与肿瘤微环境之间的功能交流可能在脑浸润病例中促进脑膜瘤的生长。

结论：脑膜瘤的脑浸润可由肿瘤细胞的分子重塑以及肿瘤微环境内的功能相互作用所影响。

核心要点

批量、单细胞及空间RNA测序技术揭示了脑膜瘤侵袭大脑的分子机制。

脑膜瘤的脑浸润与肿瘤细胞及肿瘤微环境的分子重塑相关。

脑膜瘤细胞与神经元之间的相互作用，可能通过分泌因子介导，导致侵袭性肿瘤细胞的增殖增加。

【刘竞辉】

6. 颅内间叶性肿瘤，FET::CREB融合阳性：81例综合分析

Intracranial mesenchymal tumor, FET::CREB fusion-positive: An integrative analysis of 81 cases

Sharika Rajan and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 939–951, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag001

背景：颅内间叶性肿瘤，FET::CREB融合阳性（ICMT），表现为FET RNA结合蛋白家族基因（EWSR1或FUS）与CREB转录因子家族基因（ATF1、CREB1或CREM）之间的融合。此类重要肿瘤类型的甲基化特征、基因表达谱及临床行为尚需进一步阐明。

方法：我们研究了81例ICMT病例的甲基化谱（包括61例新测序病例和20例来自公开来源的病例）。对于每例病例，均记录了可获得的临床病理学和基因组数据。

结果：与相关肿瘤相比，ICMT表现出相对独特的甲基化特征。在记录了融合类型的65例病例中，鉴定出的融合类型包括EWSR1::ATF1（25例）、EWSR1::CREB1（12例）、EWSR1::CREM（21例）、FUS::CREM（3例）和SMARCA2::CREM（4例）。我们证实了此前对ICMT两个不同亚群（A类和B类）的描述。大多数病例属于A类（n=69；85%），其患者中位年龄高于B类患者（26岁 vs. 15岁）。B类病例（n=12；15%）显示出较短的无进展生存期（P<0.01）。ICMT的基因表达分析显示，ICMT存在多个关键过表达标志物，且无论融合类型如何，CREM均显著过表达，与单纯脑膜瘤或更广泛的中枢神经系统肿瘤相比尤为明显。

结论：本研究进一步阐明了ICMT作为一种重要的中枢神经系统间叶性肿瘤，具有易复发的特征，并揭示了两种与预后相关的甲基化亚型，提示其在诊断上需与其他表观遗传学和组织学相关肿瘤相区分。ICMTs表现出CREM基因的显著过表达，且该现象与融合类型无关。

核心要点

描述了一类大型颅内间叶性肿瘤（ICMT），其FET::CREB融合阳性。

确认ICMT存在两种表观遗传亚型，且与预后相关。 

无论融合类型如何，ICMT均表现出CREM的过表达。

【刘竞辉】

7. 德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性脑转移模型系统中的疗效、FcRn介导的血-肿瘤屏障穿透及向肿瘤细胞的分布

Trastuzumab deruxtecan efficacy, FcRn-facilitated penetration of the blood-tumor barrier, and distribution to tumor cells in HER2+ brain metastasis model systems

Imran Khan and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 952–967, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag002

背景：德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种抗体药物偶联物（ADC），已获批用于转移性HER2阳性和HER2低表达/超低表达乳腺癌的治疗。该药在治疗HER2阳性脑转移方面表现出显著的临床活性。我们开展了针对脑转移的临床前实验，以探究T-DXd的疗效机制。

方法：裸鼠经心内注射JIMT1-BR（HER2-2+）或SUM190-BR（HER2-3+）脑趋向性乳腺癌细胞，并分别给予3 mg/kg或10 mg/kg的T-DXd，或10 mg/kg的对照ADC，评估在预防转移和治疗已建立的转移病灶两种情况下，转移灶的数量和大小。

结果：在JIMT1-BR模型中，两种剂量的T-DXd均使转移灶数量减少48%至88%，体积减少32%至88%；实验终点时观察到残留病灶HER2表达降低以及T-DXd分布不均。在SUM190-BR模型中观察到明显的剂量效应：3 mg/kg剂量使肿瘤大小和数量分别减少24%至39%，而10 mg/kg剂量则减少72%至79%；同时HER2表达保持稳定，且T-DXd分布仍呈异质性。在两个模型中均观察到肿瘤Ki-67广泛下调，而裂解型caspase-3表达增加，并主要与T-DXd共定位。我们采用体外血脑屏障（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）模型研究T-DXd的跨膜机制。数据显示，T-DXd在脑内皮细胞中的内吞和跨细胞转运部分依赖于新生儿Fc受体（FcRn）。体外及体内实验均显示，BTB跨细胞转运伴随内皮细胞RAB11FIP5表达上调。

结论：这些数据证实了T-DXd在HER2阳性脑转移中的活性，并确定了重要的相关因素，包括异质性摄取、终点时可变的HER2表达、肿瘤细胞毒性、增殖减少以及BTB跨细胞转运。

核心要点

T-DXd既能预防脑转移形成，又能减少小鼠已建立病灶的发生率和/或大小。

尽管肿瘤摄取呈异质性，T-DXd仍具有疗效，并能诱导肿瘤细胞凋亡。

T-DXd可以经由血液-肿瘤屏障进行跨细胞转运。

【刘竞辉】

CLINICAL INVESTIGATIONS

1. 颅底与颈椎低/中级别软骨肉瘤质子放疗剂量选择

Prospective, randomized dose-escalation trial with proton-based radiation for skull base and cervical spine chondrosarcomas: 30-year outcomes from PROG 85-26 

Myrsini Ioakeim-Ioannidou and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 968–977, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf289

颅底、颈椎软骨肉瘤解剖位置深、毗邻脑干、视神经等关键结构，完整手术切除难度大，质子放疗是术后核心辅助手段，但最佳放疗剂量长期缺乏前瞻性随机对照证据。本文发布PROG 85-26为期近30年的随机剂量递增试验结果，为该类肿瘤放疗标准剂量提供高级别循证依据。

该研究纳入105例Ⅰ、Ⅱ级颅底（93%）及颈椎（7%）软骨肉瘤患者，随机分为70 Gy（RBE）低剂量组（46例）与76 Gy（RBE）高剂量组（59例），中位随访长达29.2年。全部患者均先行手术，仅7例实现全切，88%为次全切除，24%患者术前已出现肿瘤进展，真实还原临床常见治疗场景。

疗效数据显示，剂量提升未带来任何生存与局部控制获益：5、10、20年局部失败率低剂量组分别为7%、9%、11%，高剂量组升至10%、15%、19%（P=0.16）；总生存期、肿瘤特异性生存期两组无统计学差异，无进展生存期低剂量组仍更优（P=0.069）。

安全性层面，3级以上晚期放疗损伤整体发生率18%，高剂量组24%明显高于低剂量组11%（P=0.13），听力损伤、颞叶损伤、放射性继发肿瘤风险均随剂量升高呈上升趋势，4例放疗诱发恶性肿瘤中位发生于放疗后18.5年，8例患者最终死于放疗相关远期毒性。

研究证实70 Gy（RBE）质子放疗可实现持久肿瘤控制，追加至76 Gy无临床获益，反而增加远期严重不良反应。同时长达近30年随访提示该类肿瘤远期复发、迟发放疗损伤高发，需终身定期影像学与神经功能监测。本研究存在颈椎病例少、放疗技术偏陈旧等局限，但作为目前唯一大型前瞻性随机试验，确立70 Gy（RBE）为低/中级别颅底颈椎软骨肉瘤术后标准质子放疗剂量，为临床靶区剂量限定、正常器官保护与长期随访策略提供重要参考。

【翟玉龙】

2.脑脊液代谢组联合机器学习助力肺癌脑膜转移精准早诊

Cerebrospinal fluid metabolomics and machine learning identify novel biomarkers for lung cancer leptomeningeal metastasis

Chunhui Yang and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 980–993, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf270

肺癌脑膜转移（LC-LM）预后极差，传统脑脊液细胞学、增强MRI早期检出灵敏度不足，临床亟需高特异性生物标志物。杨春晖团队发表于《Neuro-Oncology》的研究，依托大样本脑脊液队列开展非靶向代谢组学分析，结合机器学习构建诊断模型，并完成血清验证，为LC-LM微创早期诊断提供全新方案。

研究纳入218例脑脊液样本，涵盖LC-LM、肺癌脑实质转移、其他肿瘤脑膜转移及各类对照人群，筛选出乳酸、L-脯氨酸、N1,N12-二乙酰精胺等核心差异代谢物。单一代谢物区分LC-LM与对照AUC均超0.90，多算法融合筛选得到精简标志物组合，基于脑脊液代谢物构建的机器学习模型区分LC-LM与其他组别AUC可达1.00，实现完美鉴别效能。针对28例临床高度可疑LC-LM的前瞻性队列验证显示，代谢标志物可检出细胞学假阴性病例，弥补传统检测短板。

为降低腰椎穿刺有创操作局限，研究独立设立233例血清队列开展靶向代谢组验证。核心标志物N1,N12-二乙酰精胺血清诊断AUC达0.882，优于CEA、CYFRA21-1等常规肿瘤标志物；将该代谢物与CEA联合检测后AUC提升至0.935，兼具初筛与确诊价值。通路分析证实LC-LM脑脊液存在糖酵解、三羧酸循环、多胺及氨基酸代谢重编程，脂肪酸代谢紊乱是脑膜转移特征性改变，揭示肿瘤微环境代谢适应机制。

该研究仍存在一定局限：研究队列以细胞学阳性为金标准，存在固有诊断偏差；纵向治疗配对样本量偏小，代谢物动态变化规律有待更大队列验证；血清标志物单独使用灵敏度有限，仅适合初筛。

脑脊液代谢指纹联合机器学习可实现LC-LM高精度鉴别，外周血同源标志物具备无创筛查潜力，二者联合可构建“血清初筛+脑脊液确诊”分层诊断流程。该成果填补了LC-LM早期分子诊断空白，为后续试剂盒开发、患者全程监测提供代谢组学依据，对改善晚期肺癌脑膜转移诊疗、延长患者生存具有重要临床转化价值。

【翟玉龙】

3. 硼中子加速器俘获治疗为放疗后复发高级别脑膜瘤带来新突破

Investigator-led clinical trial of boron neutron capture therapy system for recurrent high-grade meningiomas after radiation therapy: Randomized phase II study

Hideki Kashiwagi and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 994–1004, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf279

高级别脑膜瘤（WHO 2/3级）侵袭性强，经手术联合放疗后复发患者预后极差，全球尚无标准化有效治疗方案，既往化疗、靶向药物临床试验均未显著延长无进展生存期，临床存在巨大未满足治疗需求。本研究是首项硼中子加速器俘获治疗（BNCT）针对放疗后难治复发高级别脑膜瘤的II期随机对照试验，为该类难治肿瘤提供了高质量循证医学证据。

研究采用2:1分组，12例患者接受BNCT治疗，6例对照组仅最佳支持治疗，对照组进展后可行BNCT补救治疗。以第三方委员会评估的无进展生存期（PFS）为主要终点，研究者评估PFS、总生存期（OS）为次要终点。结果显示，BNCT组中位PFS达14.4个月，对照组仅1.4个月，差异具备统计学意义（P=0.0157）；研究者评估中位PFS达14.7个月，显著优于对照组1.5个月（P=0.0002），风险比仅0.10，疾病进展风险大幅降低。BNCT组客观缓解率27.3%，中位总生存期长达46.9个月，远优于既往化疗方案24个月的中位OS历史数据，6个月无进展生存率100%，肿瘤控制效果突出。

安全性方面，全部BNCT受试者均出现治疗相关不良反应，以2级放射性脱发最常见，脑水肿、放射性坏死为主要颅内不良反应，整体耐受性可控，贝伐珠单抗可有效缓解放射性坏死等并发症。相较于传统反应堆BNCT，本研究使用医院可配置的回旋加速器BNCT 3.0系统，搭配标准化硼携带剂SPM-011，治疗流程标准化，更利于临床普及。

该研究仍存在样本量偏小、对照组仅采用最佳支持治疗、缺乏多中心验证等局限，但首次通过随机对照证实加速器BNCT可显著延长复发高级别脑膜瘤患者生存，填补领域空白。未来需开展多中心大样本临床试验，探索BNCT早期干预价值，联合抗血管生成药物降低颅内毒性，推动BNCT成为难治复发高级别脑膜瘤标准挽救治疗手段。

【翟玉龙】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1. 星形母细胞瘤分子分层研究

Molecular and clinical stratification of astroblastomas: Three distinct fusion-defined groups informing risk-adapted treatment strategies

Aniello Federico and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 1005–1019, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf283

Aniello Federico等开展的纳入200例MN1改变型星形母细胞瘤的全球多中心队列研究，首次完整建立该罕见儿童/青年脑肿瘤的分子与临床分层体系，改写WHO分类下的诊疗认知，为个体化治疗提供核心依据。

研究依托DNA甲基化、转录组、测序及生存分析，将肿瘤划分为三类互斥融合驱动亚型：A组（143例，MN1::BEND2融合）、B组（37例，EWSR1::BEND2为主融合）、C组（20例，MN1::CXXC5融合）。三组组织学形态高度重叠，传统病理易误诊为室管膜瘤、高级别胶质瘤，分子检测是确诊必需手段。同时，三组亚型的拷贝数变异、特征基因表达、信号通路存在显著差异，可作为分型标志物。

三组临床特征与预后差异显著。A组几乎仅见于女性，肿瘤均位于幕上，5年无进展生存率47%、10年总生存率89%，合并14q/16q共缺失为高危指标；C组同样仅发生于幕上，无远处转移，5年无进展生存率75%，预后最优；B组为明确高危亚型，多位于脊髓与后颅窝，男女发病均衡，复发后40%出现中枢远处转移，5年无进展生存率仅14%，10年总生存率54%。

治疗获益存在亚型特异性：A、C组完整切除后放疗无明确生存获益，可采用随访观察策略；而B组放疗可显著降低进展风险，风险比低至0.25，是该亚型标准辅助治疗关键手段。转录组筛选出PDGFRA、ABCC1、MUC1、FGF4等可靶向标志物，为精准靶向治疗提供潜在靶点。

该研究指出现有命名“MN1改变型星形母细胞瘤”存在局限（B组无MN1重排），建议简化命名为星形母细胞瘤。作为目前规模最大的单病种队列，研究厘清肿瘤异质性，确立融合基因为核心分层标准，搭建风险分层治疗框架，推动后续前瞻性临床试验开展，为罕见中枢神经上皮肿瘤的个体化管理提供里程碑式证据。

【翟玉龙】

2. MBD3缺失使核小体重塑和去乙酰化复合物失活并通过表观遗传调控基因表达抑制神经母细胞瘤进展

MBD3 deficiency decommissions the nucleosome remodeling and deacetylase complex and orchestrates the epigenetic regulation of gene expression to suppress neuroblastoma progression

Chen Chen and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 1023–1037, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf297

关键要点

1. MBD3是神经母细胞瘤的选择性依赖因子，缺失可抑制肿瘤细胞生长。

2. MBD3缺失会使NuRD复合物失活，调控基因表观遗传表达。

3. SRCIN1是MBD3下游关键调控因子，可抑制神经母细胞瘤进展。

背景：神经母细胞瘤起源于神经嵴交感肾上腺谱系细胞，具有高度异质性，高危患者预后极差。尽管治疗手段不断进步，但有效治疗策略仍有限。NuRD复合物兼具染色体重塑与组蛋白去乙酰化活性，包含催化亚基（CHD3/4/5、HDAC1/2）与非酶促亚基（MBD2/3、MTA1/2/3 等），其中MBD2与MBD3互斥存在，是连接染色体重塑与去乙酰化组分的关键连接因子。既往研究表明NuRD复合物参与肿瘤发生，但其在神经母细胞瘤中的作用尚未阐明。

方法：公共数据集分析：分析公共数据库，评估MBD3在神经母细胞瘤中的基因依赖性与临床意义；细胞实验：构建shRNA敲低MBD3的神经母细胞瘤细胞系，检测细胞增殖、周期、凋亡及克隆形成能力；测序分析：CUT&Tag-seq检测MBD3染色质结合位点，RNA-seq分析基因表达变化；体内实验：构建神经母细胞瘤裸鼠移植瘤模型，验证MBD3缺失对肿瘤生长的影响；药理干预：采用FDA批准的驱虫药pyrvinium pamoate（吡维铵/双羟萘酸吡维铵）降低MBD3蛋白水平，验证其抑制神经母细胞瘤生长的效果。

结果：MBD3为神经母细胞瘤选择性依赖因子：MBD3在神经母细胞瘤中高表达，其基因效应评分低于MBD2，高表达MBD3与高危、晚期、MYCN扩增及不良预后相关。MBD3缺失抑制神经母细胞瘤生长：敲低MBD3可诱导细胞G0/G1期阻滞、凋亡增加，显著抑制细胞增殖与克隆形成，且对 HFF-1成纤维细胞生长无明显影响。MBD3调控染色质表观遗传修饰：MBD3与NuRD、EZH2-PRC2复合物共定位于启动子区域；MBD3缺失使NuRD复合物解离，并削弱HDAC1/2与 EZH2-PRC2在染色质上的结合，表现为H3K27ac升高、H3K27me3降低，从而重塑下游基因表达。SRCIN1为关键下游抑癌因子：MBD3缺失上调SRCIN1表达，抑制SRC/JAK2/STAT3信号通路；敲低SRCIN1可部分逆转MBD3缺失的抑瘤作用。药理干预效果：pyrvinium pamoate可促进MBD3蛋白降低，显著抑制体内外神经母细胞瘤生长。

结论：本研究证实MBD3及NuRD复合物是神经母细胞瘤关键表观遗传调控因子，缺失可通过表观遗传重编程抑制肿瘤进展。靶向MBD3/NuRD通路或为神经母细胞瘤提供新的表观遗传治疗策略。

【徐锦芳，季剑雄】

NEUROIMAGING

1. 胶质瘤免疫治疗分布的多模态成像：预测标志物研究

Multimodality mapping of immunotherapy distribution as a predictive marker in glioma

Jonas G Scheck and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 1038–1052, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf295

关键要点

1. MR-LSM平台可在细胞水平可视化胶质瘤免疫治疗分布。

2. 血管源性水肿、微血管病变是免疫治疗耐药关键机制。

3. 抗血管生成+放疗+双重免疫治疗可逆转耐药，改善疗效。

背景：胶质瘤微环境（TME）具有免疫抑制特征，免疫检查点抑制剂等免疫治疗临床效果有限，核心原因包括：血脑屏障 / 血脑肿瘤屏障阻碍药物递送、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导免疫抑制、T细胞浸润不足。既往研究缺乏对免疫治疗空间分布的可视化手段，难以解析耐药机制、优化治疗策略。

方法：成像平台构建：整合体内多参数MRI（DCE、T2*、T2/FLAIR等）与离体光片显微镜（LSM），构建MR-LSM平台，可视化荧光标记免疫治疗药物分布；动物实验：采用Gl261（免疫敏感）、SB28（免疫耐药）免疫完整胶质瘤模型，评估CDNP-R848（TLR7/8激动剂纳米药物）的疗效与空间分布，并用荧光标记CDNP-R848、anti-PD-1以及paclitaxel对比药物递送；耐药逆转实验采用DIR方案，即放疗（3×6 Gy）+CDNP-R848+anti-CTLA-4+贝伐珠单抗/VEGF抑制。临床验证：分析N2M2/NOA20试验中 atezolizumab（anti-PD-L1）治疗的MGMT非甲基化GBM亚组（原文方法写n=42，结果/讨论段写n=43），关联 MRI 水肿、增强、微出血与PFS。

结果：免疫治疗分布差异：Gl261模型药物分布相对均匀、CDNP-R848单药疗效显著；SB28模型药物脱靶至瘤周水肿与白质束、肿瘤内分布不均，呈免疫治疗耐药。耐药机制：SB28模型表现为微血管病变、血管源性水肿、微出血增多和药物脱靶，伴随免疫抑制性髓系细胞浸润、CD8⁺ T细胞稀缺。联合治疗效果：DIR方案可诱导血管正常化、减少药物脱靶、促进CD8⁺ T细胞浸润，并诱导髓系细胞向促炎性“M1-like”表型偏移，显著抑制肿瘤生长、延长生存期。临床关联：存在水肿、增强和/或微出血的患者免疫治疗预后较差；无水肿患者PFS显著延长（5.2个月 vs 3.4个月）。

结论：MR-LSM多模态成像可精准解析胶质瘤免疫治疗分布与耐药机制，瘤周水肿、微血管病变是免疫治疗不良预后的成像标志物；抗血管生成联合放疗、双重免疫治疗可有效逆转耐药，为胶质瘤精准免疫治疗提供新思路。

【徐锦芳，季剑雄】

EPIDEMIOLOGY

1. IDH野生型胶质母细胞瘤的表观遗传演变

Epigenetic evolution of IDHwt glioblastomas

Bo Deng and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 1053–1064, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf298

关键要点

1. IDHwt GBM复发时甲基组整体稳定，表观差异多源于肿瘤纯度。

2. MGMT甲基化向去甲基化转换率低，且与不良预后相关。

3. MGMT基因体甲基化与启动子甲基化反向相关，具有独立预后价值。

背景：IDHwt GBM是成人最常见、恶性程度最高的脑肿瘤，中位生存期仅14-17个月。替莫唑胺（TMZ）是一线化疗药物，MGMT启动子甲基化可沉默MGMT基因、增强TMZ疗效，是关键预后与疗效标志物。既往研究发现部分患者复发时MGMT状态改变，但样本量小、结论不一致，且表观遗传演变规律尚未明确。

方法：样本收集：研究生成GSAM队列64份IDHwt GBM原发-复发相关甲基化样本，并结合 GSE248471（n=90）、UKE/UMC Freiburg（n=86）和GSE279073（n=178），构建418份配对肿瘤样本/209例患者的数据集；经排除配对不一致和低纯度样本后，最终分析358份样本/179例患者。甲基化检测：GSAM样本采用 Illumina EPIC 850K芯片，公共数据集下载原始IDAT文件；MGMT状态通过MGMT-STP27算法判定。统计分析：校正肿瘤纯度，分析原发-复发甲基化差异；采用Cox回归评估MGMT状态与预后的关联。

结果：甲基组稳定性：IDHwt GBM原发-复发整体甲基化模式高度稳定；差异CpG多与肿瘤纯度相关，校正肿瘤纯度后仅剩170个显著差异CpG（82个低甲基化、88个高甲基化），且多数变化仍可归因于肿瘤纯度/非肿瘤细胞组成差异。MGMT状态演变：MGMT启动子甲基化状态在166/179（93%）病例中保持稳定，仅13/179（7%）在复发时改变；M→UM为9/66（13.6%），UM→M 为4/113（3.5%）；转换为非甲基化状态与较差OS/PFS相关。MGMT甲基化特征：MGMT甲基化与非甲基化样本间差异甲基化位点很少，显著位点主要位于MGMT基因区域；其中基因体甲基化与启动子甲基化呈反向关系，4个MGMT区域CpG位点具有独立预后价值。

结论：IDHwt GBM进展中表观遗传状态高度稳定，MGMT启动子甲基化状态在复发时仍具有预后意义；MGMT基因体/基因区域CpG位点可作为补充性预后或分层标志物，但原文并未直接证明其可作为治疗靶点或可用于克服TMZ耐药。

【徐锦芳，季剑雄】

2. 胶质母细胞瘤细胞表观遗传分类系统

A cellular epigenetic classification system for glioblastoma

Dana Silverbush and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 4, April 2026, Pages 1065–1077, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf299

关键要点

1. 开发ITHresolveGBM算法，从批量甲基化谱推断GBM细胞组成。

2. 表观遗传反卷积可区分干细胞样与分化态恶性细胞，匹配转录组特征。

3. 甲基化间充质亚型主要由高免疫浸润驱动，纯化后可重分类为RTK-I/II亚型。

背景：胶质母细胞瘤（IDH野生型）是最常见的原发性脑肿瘤，预后极差。肿瘤内异质性（ITH）是治疗失败的核心原因，单细胞测序可解析细胞状态，但成本高、难以临床推广；DNA甲基化分类是临床常规手段，但仅反映整体表观特征，无法区分细胞组成。既往TCGA研究将GBM分为前神经、经典、间充质亚型，甲基化分类则分为间充质（MES）、RTK-I、RTK-II亚型，不同分类体系的关联尚不明确。

方法：算法开发：构建ITHresolveGBM分层NMF算法，分两步解析批量甲基化谱；第一步识别免疫、胶质、神经元3种非恶性组分，第二步细化3种恶性组分。数据整合：整合公共甲基化、单细胞RNA与单细胞DNA甲基化/多组学数据，验证算法准确性。反卷积分析：解析TCGA、海德堡GBM队列的细胞组成，关联分子驱动因子与生存预后。计算纯化（in-silico purification）：在计算层面去除免疫、胶质、神经元等微环境甲基化信号，重分类低纯度或受微环境影响的样本。

结果：算法验证：ITHresolveGBM可较好预测肿瘤纯度与细胞组成，并与单细胞数据和其他纯度估计方法一致。纯度影响分类：低纯度样本更容易难以明确甲基化亚型，MES甲基化亚型与高免疫组分显著相关。恶性细胞分化连续体：恶性组分1对应干细胞样状态（富集MDM4、SOX2、PDGFRA、CDK4等扩增），组分2/3对应更分化状态（富集EGFR扩增），与转录组干细胞样/分化样状态相关。亚型重分类：计算纯化后，所有MES样本（n=57）被重分类为RTK-Ipur（15例）或RTK-IIpur（42例）；部分原本未分类样本也获得明确分类，预后分层更清晰。

结论：本研究构建的细胞表观遗传分类系统可整合批量与单细胞数据，解析GBM异质性，解决低纯度样本分类难题，为GBM精准诊断、分子分层及治疗决策提供新工具。

【徐锦芳，季剑雄】