近日，中南大学湘雅医院神经外科刘庆教授团队联合湘雅基础医学院肿瘤研究所武明花教授课题组在国际学术期刊Advanced Science发表题为“LRRC4 Orchestrates AP2A1-Containing Clathrin-Coated Vesicles to Disrupt Mitochondrial Cristae and Restrict Glioblastoma Progression”的研究论文。论文围绕LRRC4介导AP2A1网格蛋白囊泡转运调控线粒体结构并抑制胶质母细胞瘤生长这一科学问题展开，首次揭示高尔基体网格蛋白囊泡调控胶质母细胞瘤（GBM）线粒体结构与功能的机制，为靶向细胞器相互作用治疗GBM提供了新的理论依据。中南大学湘雅医院神经外科刘庆教授及湘雅基础医学院肿瘤研究所武明花研究员为本论文的通讯作者，湘雅医院神经外科李洋博士为第一作者。
GBM是中枢神经系统最常见、恶性程度最高的原发性恶性肿瘤之一，具有侵袭性强、复发率高、治疗抵抗明显和患者预后差等特点。线粒体不仅是肿瘤细胞能量代谢的核心细胞器，也是调控肿瘤细胞增殖、侵袭、应激适应和代谢重编程的重要平台。既往研究表明，线粒体分裂融合及线粒体嵴结构与GBM生长、侵袭密切相关，并可受到内质网、溶酶体等膜结构细胞器调控。然而，高尔基体及其囊泡运输系统是否能够直接参与GBM线粒体形态、线粒体嵴结构和能量代谢调控，仍有待阐释。
研究团队基于TCGA-GBM转录组数据构建线粒体动力学评分，发现低评分与患者不良预后相关，并进一步锁定LRRC4为关键调控因子。细胞生物学实验证实LRRC4主要定位于高尔基体，在GBM细胞中表达降低；LRRC4过表达可诱导线粒体分裂和线粒体自噬，导致线粒体肿胀、嵴断裂、膜电位下降、ATP水平降低及氧化磷酸化受损。机制研究进一步发现，LRRC4可与AP2A1相互作用并促进其泛素化降解，同时诱导AP2A1网格蛋白囊泡向线粒体内膜富集。该过程进一步降低Mic60表达，破坏MICOS复合体组装，导致线粒体嵴结构受损和呼吸链复合体装配障碍，从而抑制三羧酸循环、核苷酸合成及GBM细胞能量代谢，最终抑制GBM的生长和侵袭。
综上，本研究阐明了高尔基体网格蛋白囊泡调控GBM细胞线粒体结构和代谢重编程的分子机制，不仅为理解GBM线粒体结构异常、代谢可塑性和恶性进展提供了新的理论依据，也为靶向高尔基体-线粒体细胞器互作治疗GBM提供了新的研究思路。
LRRC4通过网格蛋白囊泡调控GBM线粒体结构和功能的示意图
文章链接：https://doi.org/10.1002/advs.76465
第一作者简介
李洋 医师
中南大学湘雅医院
医师，助理研究员，外科学博士，基础医学博士后，硕士研究生导师
主要从事颅底肿瘤的临床诊断与显微手术治疗，研究方向聚焦于线粒体调控胶质瘤生长、侵袭及治疗耐药的分子机制
主持国家自然科学基金青年项目1项，省级自然科学基金青年项目1项。参与国家自然科学基金面上项目2项。以第一作者或通讯作者在Advanced Science、Oncogene、Journal of Translational Medicine、中华神经外科、中华外科等中外专业权威期刊发表学术论文17篇，参与编写或编译神经外科著作3本
通讯作者简介
刘庆 教授
中南大学湘雅医院
湘雅医院神经外科主任，教授、主任医师，医学博士，博士研究生导师
临床工作集中于颅底肿瘤的诊治，近10年累计主刀神经外科手术8000余例；在完成临床工作的同时，开展以临床问题为导向的基础研究，以第一作者或通讯作者在Cancer discovery、Mol Cancer、Exploration、Science Advance、Neuro Oncol、J Big Data、Clin Transl Med、Mol Ther Nucleic Acids、iMeta、J Neurosurg、Neurosurgery等专业权威期刊发表学术论文50余篇，主编专业著作2部，主译3部
获评2024年湖南省科技创新领军人才，获教育部科技进步奖二等奖1项，获湖南省科技进步二等奖2项
主持国家重点研发计划、国家科技支撑计划项目、国家自然科学基金等国家和省部级项目10余项
担任中华医学会神经外科分会第七届青年委员会秘书长、湖南省医学会神经外科专业委员会候任主委、中国脑膜瘤协作组副组长等学术职务
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