如果癌细胞能够像神经元一样交流，它们会说什么？对于四川大学华西医院的汪源教授而言，这个问题的答案正在变得清晰——它们说的，是一种大脑发育中用于修剪神经突触的语言。
近日，四川大学华西医院生物治疗研究中心汪源、张燕团队，联合清华大学、北京卓凯生物马伟伟与钟毅团队，以及江西科技师范大学王松华团队，在《Cancer Discovery》发表重磅研究。该研究证实，胶质母细胞瘤（GBM）分泌的C1QL1蛋白，是介导肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与神经元相互通讯的核心分子；靶向C1QL1-BAI3-Rac1信号通路，可同时抑制肿瘤微管与恶性突触形成，有效阻止肿瘤复发。
一双看不见的手：肿瘤如何“修剪”你的突触
胶质母细胞瘤最致命的特征，不是它长得有多快，而是它伪装得有多好。
GBM细胞会伸出细长的膜状突起，也就是肿瘤微管（Tumor Microtubes，TM）。这些微管像神经元的轴突一样延伸、分叉，最终与其他癌细胞连接成一个庞大的网络。通过这个网络，癌细胞共享营养、传递信号，甚至共同抵抗化疗和放疗。与此同时，一些GBM细胞还会与周围的神经元形成真正的突触连接——不是神经元之间的正常突触，而是被称为恶性突触的异常结构。这些突触让癌细胞能够接收神经元的电化学信号，促进自身增殖，甚至引发癫痫。
但这里有一个长期被忽视的问题：大脑中的突触数量是相对恒定的；如果癌细胞在不断建立新的恶性突触，那正常的神经突触去了哪里？
研究团队提出了一个大胆的假设：也许癌细胞并不是简单地“新建”突触，而是在主动清除原有的正常突触，为自己腾出空间。这个假设如果成立，意味着GBM细胞正在劫持一种大脑发育中原本用于优化神经回路的程序——突触修剪。
为了验证这个想法，研究团队首先利用多个公开的单细胞和空间转录组数据集进行挖掘。他们发现，C1QL1在浸润性GBM细胞中高表达，尤其是在那些与神经元活动频繁交互的区域。更重要的是，C1QL1高表达与患者的复发时间缩短和复发后生存期降低显著相关。在CGGA和GLASS两个大型队列中，C1QL1水平高的复发GBM患者，生存曲线明显下坠。
这些数据显示C1QL1不是一个无关紧要的旁观者，它很可能是驱动肿瘤恶性行为的关键信使。
多数据集分析证实C1QL1是具有电活动的浸润性胶质母细胞瘤细胞标志物
敲掉C1QL1，肿瘤就“断了网”
研究团队首先在多种GBM模型里验证了C1QL1的功能：
用CRISPR/Cas9敲除患者来源胶质瘤干细胞（GSC）的C1QL1后，异种移植模型的肿瘤生长明显放缓，小鼠生存期显著延长；
更关键的变化发生在浸润能力上：对照组肿瘤沿着胼胝体白质束向对侧脑区蔓延，而C1QL1敲除组的浸润范围大幅缩小，肿瘤核心与浸润区的增殖指数同步下降；
这种效应在不同遗传背景模型中都存在：无论是人源TP53/NF1/PTEN三突变神经干细胞模型，还是小鼠原发胶质瘤模型，C1QL1缺失都能抑制生长和浸润。
体外实验揭示了背后的结构基础：敲除C1QL1的GSC中，肿瘤微管调控基因GJA1、TTYH1表达下降，细胞伸出的微管数量更少、长度更短；在动物模型里，肿瘤组织的微管密度同样显著降低。
解码信号：C1QL1如何同时操控癌细胞和神经元
免疫共沉淀实验给出了答案：BAI3。BAI3是一种黏附型G蛋白偶联受体，在神经元中高表达，也在GSC中有一定水平的表达。已知BAI3是C1QL1的受体，参与小脑发育中突触竞争和修剪。研究团队发现，C1QL1与BAI3结合后，会激活下游的RAC1信号通路——一种关键的细胞骨架重塑调节因子。
在GSC中，C1QL1敲除使RAC1-GTP（活性形式）的水平下降了40%-50%。BAI3敲低也产生了同样的效果。更重要的是，BAI3敲低几乎完全复制了C1QL1敲除的表型：肿瘤微管变短、恶性突触减少、小鼠生存期延长。当同时进行C1QL1和BAI3双敲除时，没有出现额外的抑制效应——这证明C1QL1正是通过BAI3来发挥作用的。
但故事还有另一半。BAI3在神经元中同样高表达。当用C1QL1过表达的GSC条件培养基处理神经元时，神经元中的RAC1活性显著升高；而C1QL1敲除则使RAC1活性下降。更有趣的是，如果在神经元中预先敲低BAI3，那么无论后续加入野生型还是C1QL1敲除的GSC-CM，神经元的突触密度都没有明显差异。这说明C1QL1诱导的突触修剪，完全依赖于神经元自身的BAI3。
这是一个非常精妙的双向操控系统：C1QL1像一把钥匙，同时打开了两扇门——一扇在癌细胞内，促进肿瘤微管的扩张；另一扇在神经元上，诱导正常突触的消除。两扇门通向同一个结果：恶性突触的形成和肿瘤的进展。
从实验室到病床：一种老药新用的可能
既然C1QL1-BAI3-RAC1轴是连接肿瘤微管扩张和突触修剪的核心枢纽，那么直接靶向RAC1是否能同时阻断这两个过程？
团队用到了他们此前在阿尔茨海默病模型里开发的一款非GEF靶向RAC1抑制剂JK50561。与大多数靶向RAC1-GEF（鸟苷酸交换因子）的经典抑制剂不同，JK50561通过竞争性抑制F-actin与CORO1A/PAK1/RhoGDI复合物的结合，阻断了一条基于细胞骨架的RAC1激活反馈环路。这种独特的作用机制赋予了它更高的效力和选择性——其IC50仅为63nmol/L，而且能高效穿透血脑屏障。
体外实验里，JK50561在低浓度下就能抑制胶质瘤微管生长，效果优于传统GEF靶向RAC1抑制剂；同时它能逆转C1QL1诱导的神经元突触修剪，减少胶质瘤-神经元恶性突触的形成。
在更贴近临床的术后复发模型里，研究人员先移植胶质瘤、待肿瘤长成后手术切除，再从术后第一天开始每天口服JK50561。结果显示：
药物组肿瘤复发速度明显慢于对照组，小鼠生存期显著延长；
肿瘤组织的微管密度降低，恶性突触相关通路表达下调；
肿瘤周围的神经元里，突触可塑性相关基因（比如Fosb）的表达也被抑制了。
如果把放疗和JK50561联合使用，抑瘤效果还能进一步增强。
更大的图景：当癌症神经科学走向临床
这项研究的意义，远不止于发现了一个新的药物靶点。
它揭示了一个此前未被充分认识的现象：癌细胞可以主动重塑神经网络，不是通过简单的挤压或破坏，而是通过劫持大脑发育中用于优化回路的生理程序——突触修剪。在健康大脑中，突触修剪是学习和记忆的基础，是神经网络从混沌走向精密的必经之路。而在GBM中，这一程序被恶意利用，成为癌细胞整合入神经回路、获取生长优势的策略。
不过，研究团队也清醒地认识到，从临床前模型到真正的患者治疗，还有很长的路要走。JK50561虽然已在阿尔茨海默病的I/II期临床试验中证明了安全性，但其在GBM患者中的最佳剂量、给药时机以及与现有标准治疗（手术+放疗+替莫唑胺）的整合方案，都需要进一步探索。此外，C1QL1/BAI3的表达水平是否可以作为筛选获益患者的生物标志物，也是未来临床试验需要回答的问题。
原文出处：
Ding C, Dong J, Pan Z, et al. Glioblastoma-Secreted C1QL1 Orchestrates Tumor Microtube Expansion and Neural Synaptic Pruning to Drive Malignant Synapse Formation and Recurrence. Cancer Discovery. 2026. doi:10.1158/2159-8290.CD-25-1123
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