近日，复旦大学附属华山医院神经外科史之峰教授、药学院孙涛教授团队在国际权威期刊《Advanced Science》（中科院1区Top，IF=14.3）发表重要研究成果。该研究创新性地设计了一种巨噬细胞膜包裹的PLGA纳米药物递送系统（M@PLGA-10BN），通过模拟天然细胞的生物学行为，同时攻克血脑屏障与免疫抑制微环境两大临床难关，实现了硼中子俘获疗法（BNCT）与免疫检查点阻断疗法的协同增效，为胶质母细胞瘤（GBM）的精准治疗开辟了新路径。
图1 本研究整体思路
J. Chen, H. You, H. Huang, et al. “Biomimetic Macrophage Cell Membrane-Based Nanoparticles for Effective Treatment of Glioblastoma Through Boron Neutron Capture Therapy Combined With Immunotherapy.” Advanced Science (2026): e76216.
https://doi.org/10.1002/advs.76216
临床痛点：BNCT的“入脑难”与“疗效短”瓶颈
BNCT作为一种通过10B(n,α)7Li核反应在肿瘤细胞内精准释放高能粒子的二元放疗技术，理论上能高效杀灭GBM细胞。然而，其临床转化长期受限于两大瓶颈：一是血脑屏障（BBB）阻隔，导致传统硼剂（如BPA、BSH）难以在颅内肿瘤达到治疗浓度（通常<20μg/g，T/N比值<2.5）；二是GBM固有的免疫抑制微环境，使得单纯放疗难以激活持久、系统的抗肿瘤免疫应答。如何实现高效、安全的硼靶向递送并协同逆转免疫抑制，是当前GBM治疗领域的核心难题。
策略创新：仿生膜“伪装”赋予纳米颗粒三大突破能力
为解决上述难题，研究团队采用“细胞膜仿生伪装”策略，将提取的巨噬细胞膜完整包被于装载了富集10B的氮化硼（10BN）的PLGA纳米核心表面，构建了M@PLGA-10BN仿生递送系统。该设计赋予了纳米颗粒三重关键功能：（1）主动跨BBB：保留的α4β1整合素可特异性结合脑内皮高表达的VCAM-1，实现受体介导的胞吞转运；（2）肿瘤主动归巢：表面趋化因子受体（如CCR2）响应肿瘤微环境趋化因子梯度，引导纳米颗粒向深部肿瘤组织富集；（3）免疫逃逸：膜表面CD47蛋白发出“别吃我”信号，显著延长体内循环时间，避免单核吞噬细胞系统快速清除。
疗效评估及机制解析：突破BNCT治疗阈值，重塑免疫微环境
在原位GL261胶质瘤小鼠模型中，M@PLGA-10BN展现了卓越的靶向效能与治疗获益。在硼递送方面，静脉注射24小时后肿瘤内10B浓度高达53.15 μg/g，是未包被纳米颗粒组的3.09倍，远超临床治疗阈值（≥20 μg/g），肿瘤/正常脑组织比（T/N）和肿瘤/血比（T/B）分别达3.95和3.85，完全满足BNCT治疗条件。在抑瘤效果上，联合中子束照射后小鼠中位生存期较对照组延长50天，MRI与活体成像均显示肿瘤体积显著缩小。更关键的是，BNCT治疗诱导了显著的免疫原性细胞死亡（CRT暴露、HMGB1释放），使肿瘤浸润CD8⁺ T细胞比例提升14.2倍、Treg细胞减少68%，同时促进肿瘤相关巨噬细胞向M1型极化，成功将“冷”肿瘤微环境转变为“热”状态。
图2 巨噬细胞膜仿生纳米粒用于硼中子俘获疗法（BNCT）抑制胶质瘤生长
联合治疗疗效评估：发现PD-L1上调适应性抵抗，联合ICB实现1+1>2
研究进一步揭示，BNCT在激活抗肿瘤免疫的同时，会上调肿瘤细胞表面的PD-L1表达，形成一种获得性免疫抵抗机制。基于此发现，团队提出了BNCT联合抗PD-1免疫检查点阻断（ICB）的治疗策略。联合治疗组表现出较好的疗效：50%的小鼠实现肿瘤完全消退，长期生存超过120天。流式细胞术证实，联合治疗进一步促进了肿瘤内成熟树突状细胞（CD80⁺CD86⁺）和CD8⁺IFN-γ⁺T细胞的浸润，并系统性降低了脾脏中的髓源性抑制细胞与Treg细胞比例，有效激活了全身抗肿瘤免疫记忆。
图3 BNCT联合免疫治疗调控胶质瘤免疫微环境
临床转化价值：疗效、安全与工艺的三重考量
该仿生系统展示了优异的临床转化潜力。安全性方面，治疗剂量下对心、肝、脾、肺、肾等主要脏器无明显毒性，未引起显著的炎症因子风暴。工艺方面，采用超声自组装法制备，流程简单、批次稳定、成本可控，具备规模化生产基础。此外，该递送平台具有高度模块化特性，未来可替换不同的硼化合物或药物，实现个性化定制，为其他中枢神经系统疾病的精准治疗提供了通用技术平台。
总结
本研究首次构建了仿生巨噬细胞膜包裹的PLGA-10BN纳米颗粒（M@PLGA-10BN），成功突破血脑屏障，实现高效硼靶向递送与BNCT精准治疗，并揭示BNCT诱导PD-L1上调，为联合抗PD-1免疫治疗提供了理论依据，由此为BNCT开辟了新的临床应用前景，确立了中枢神经系统恶性肿瘤治疗的全新范式。
该研究工作得到国家重点研发计划（2024YFA1210201, 2023YFC2510000, 2022YFF1202804）、国家自然科学基金（82373018, 82473295）等项目的支持。同时本研究工作还得到鹏博（海南）硼中子医院的支持。
通讯作者简介
史之峰 教授
复旦大学附属华山医院
神经外科副主任医师、研究员、临床副教授
上海市神经再生与细胞治疗工程技术研究中心副主任
复旦大学博士生导师，赣南医科大学硕士生导师
教育部青年长江学者，上海市东方英才领军人才
华山医院医学研究院副院长，江西省兴国县人民医院副院长（挂职）
现担任中国神经科学学会神经外科学基础与临床分会秘书长、中国医师协会脑胶质瘤专委会青年工作组副组长、上海市医学会神经外科分会青年委员会副主任委员、上海市抗癌协会神经肿瘤专委会副主任委员、上海市青联委员
在Radiology、Neuro-Oncology、JITC等国际权威杂志发表SCI论文50余篇，主持科技部重点研发计划1项、国自然项目3项，授权国家发明专利10项，转化金额超过750万元，入选“曙光计划”、“启明星”、“复旦大学卓识人才” 等人才计划，获得上海市医疗卫生系统青年人才最高奖项“银蛇奖”一等奖、上海市杰出专科医师、上海市五四青年奖章、上海市杰出青年医学人才、“王忠诚”青年医师奖、世界神经外科联盟YNS Award、日内瓦发明金奖等荣誉称号
第一作者简介
陈家文
复旦大学附属华山医院
复旦大学附属华山医院神经外科博士生
主要研究方向包括：（1）基于仿生纳米递送系统的硼中子俘获疗法（BNCT）治疗胶质瘤的研究；（2）不同年龄段中枢神经系统淋巴瘤患者分子突变谱的解析
以第一/共同第一作者在Advanced Science及Genes and Diseases等国际期刊发表系列研究成果
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