阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最主要的病因，其核心病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑实质沉积，以及随后出现的磷酸化tau蛋白聚集为神经原纤维缠结。尽管以Aducanumab、Lecanemab和Donanemab为代表的抗Aβ单克隆抗体已被批准用于临床，但其认知获益有限，且存在淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）等安全性风险。

近年来，神经免疫学研究揭示T细胞在AD发生发展中发挥重要作用，其中CD4+T细胞可通过调节固有免疫应答而发挥神经保护功能。但T细胞受体（TCR）识别抗原受主要组织相容性复合体（MHC）限制，个体间人类白细胞抗原（HLA）的巨大多态性使得TCR特异性T细胞疗法难以规模化推广。

在此背景下，来自美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究团队联合以色列魏茨曼科学研究所，设计了靶向大脑中Aβ斑块的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），其可通过改变免疫微环境减少阿尔茨海默病模型小鼠的淀粉样斑块沉积，为CAR-T技术在神经退行性疾病中的应用提供了概念验证。该成果于2026年2月9日在线发表于《PNAS》（IF：9.5）（doi：10.1073/pnas.2530977123）。

研究团队借鉴肿瘤免疫治疗中成熟的CAR-T技术，绕开了HLA限制。CAR-T细胞本质上是经过基因改造的T淋巴细胞，使其表面表达一种人工受体，能够直接识别特定靶标（如肿瘤抗原），而不需要抗原提呈细胞介入。研究者将这种技术用于AD，他们设计了靶向Aβ的CAR，并将其导入小鼠的CD4+T细胞。在动物实验中，团队使用了5xFAD转基因小鼠（该小鼠在6月龄时大脑出现大量淀粉样斑块）。他们尝试了两种CAR-T细胞给药方式：一种是利用病毒载体使T细胞稳定、持久地表达CAR；另一种是利用mRNA瞬时转染，使CAR仅在短期内表达。结果显示，稳定表达的CAR-T细胞主要减少了小鼠硬脑膜血管周围的淀粉样沉积，但对脑实质内的斑块作用不大。而采用mRNA瞬时表达、并且间隔更短、频率更高地注射CAR-T细胞后，小鼠大脑皮层和海马区的淀粉样斑块显著减少，同时与斑块相关的炎症反应也明显减轻。

有趣的是，研究者并未观察到大量CAR-T细胞直接侵入脑实质，因此推测其作用机制并非直接“消灭”斑块，而是通过分泌多种细胞因子，远程调动大脑自身的免疫细胞来清除斑块、修复组织。这种“间接”作用模式可能降低了过度免疫攻击的风险。

研究共同资深作者、圣路易斯华盛顿大学医学院Jonathan Kipnis教授表示，“我们报道了首个针对神经退行性疾病的CAR-T细胞疗法。这代表着我们在寻找AD新型疗法的道路上迈出了令人振奋的一步。同样令人兴奋的是，我们有望改造这些多功能细胞，使其能够将治疗药物递送至其他神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化（ALS）和帕金森病。”

美国弗吉尼亚大学John Lukens教授在AD权威新闻平台——ALZFORUM发表的述评中表示，“在未来的研究中，探索CAR-T细胞如何在机制上改善脑实质中Aβ的控制同样至关重要。基于目前的数据，这种免疫治疗方法似乎并未使CAR-T细胞或内源性T细胞大量浸润到脑实质中。这表明CAR-T细胞可能通过释放分泌性因子，在较远距离上发挥作用，从而影响神经病理学改变。首先想到的是，CAR-T细胞很可能分泌细胞因子，这些细胞因子能够跨越距离影响斑块清除。鉴定出起关键作用的细胞因子或其他形式的分泌因子，对于理解这些协调效应将极具帮助。同样重要的是，需要明确执行脑实质内淀粉样蛋白改善的‘细胞中介者’。小胶质细胞在此很可能扮演重要角色。探究CAR-T细胞修复斑块病理的能力是否依赖于巨噬细胞功能，并阐明在CAR-T细胞下游协调这些有益效应的巨噬细胞群体的性质，将是非常有意义的研究方向。”