【中国声音】Cancer Letters｜康春生教授团队提出GBM治疗的“即用型”老药新用策略：抗疟药奎纳克林+降糖药利拉利汀

胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的原发性脑肿瘤，且替莫唑胺（TMZ）疗效有限。近日，天津医科大学总医院、天津市神经病学研究所康春生教授课题组在国际肿瘤学期刊Cancer Letters（影响因子10.1，中科院1区，JCR 1区）发表题为“Pharmacological induction of mitochondria-lysosome hyper-tethering elicits synthetic lethality in glioblastoma”的研究。该研究提出了一种基于两种临床可用药物——“抗疟药奎纳克林+降糖药利拉利汀”的合成致死新策略¹。

该团队前期发表于Acta Pharmaceutica Sinica B（影响因子14.6，中科院1区，JCR 1区）的研究已阐明关键机制：抑制PTRF-cPLA2磷脂重塑通路虽可抑制肿瘤，却会导致磷脂酰胆碱（PC）累积，进而激活EGFR-NF-κB上调DPP4。DPP4蛋白通过与EGFR结合，遮蔽其泛素化位点（Ex25-28区），从而稳定EGFR并激活下游促癌信号。而糖尿病药物利拉利汀不仅能抑制DPP4酶活性，更具备一项“非经典”功能——它可直接破坏DPP4与EGFR的结合，迫使EGFR经泛素-蛋白酶体途径降解。基于此，研究团队建立了PTRF-DPP4-PLA2G4A（PDP）风险评分，为后续联合治疗奠定了理论基础²。

然而，上述策略中使用的cPLA2抑制剂AACOCF3尚为实验药物，无法临床转化。为此，团队找到了一种临床可及的替代药物——抗疟药奎纳克林。研究发现，奎纳克林联合利拉利汀可发挥显著的协同效应。机制上，两条通路共同诱导一种名为“线粒体-溶酶体超拴系（MLHT）”的病理性状态：（1）奎纳克林：通过p62介导的选择性自噬，降解cPLA2和线粒体分裂蛋白FIS1，促进线粒体-溶酶体接触；（2）利拉利汀：破坏DPP4-EGFR正反馈环路，抑制RAB7 Ser72磷酸化，稳定具有活性的GTP结合型RAB7，进而促进接触的维持。两者协同导致MLHT，溶酶体蛋白酶（如Cathepsin D）大量转入线粒体，引发嵴破坏、ATP耗竭和依赖性凋亡。

在原位GBM模型中，联合治疗显著抑制肿瘤生长，且效果优于TMZ。同时，联合治疗重塑了免疫微环境，增加了CD8⁺ T细胞浸润。

本研究将合成致死对从上游靶点对cPLA2/DPP4重新定义为下游效应器对FIS1/RAB7，提出了MLHT这一可靶向的抗肿瘤新机制，为GBM患者提供了“即用型”老药新用策略。

天津医科大学总医院博士研究生苏东元、黄艳萍和洪彪为该论文的第一作者，康春生教授、郭洪波教授和王琦雪副研究员为本文的通讯作者。该研究工作得到癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究国家科技重大专项（四大慢病重大专项）（2024ZD0525300）和广东省重点领域研发计划项目（2023B1111020008）的支持。

1.Su D, Huang Y, Hong B, et al. Pharmacological induction of mitochondria-lysosome hyper-tethering elicits synthetic lethality in glioblastoma. Cancer letters. 2026; 654.

2.Su D, Hong B, Yang S, et al. Linagliptin synergizes with cPLA2 inhibition to enhance temozolomide efficacy by interrupting DPP4-mediated EGFR stabilization in glioma. Acta pharmaceutica Sinica. B. 2025; 15(7):3632-3645.

专家简介

康春生教授

天津医科大学总医院

天津医科大学总医院神经病学研究所副所长、神经肿瘤实验室主任，教授、博士生导师

兼任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员，中国神经科学学会神经肿瘤分会副主任委员，中国抗癌学会脑胶质瘤专业委员会副主任委员

先后获得天津市特聘教授、天津市教委领军人才和天津市卫健委海河英才计划、入选人事部百千万人才工程第一二层次并被授予“中青年突贡专家”、国务院特殊津贴专家（2020），连续五年入选爱思唯尔高被引学者（2020-2024）

研究领域聚焦在胶质瘤代谢、新型小分子先导化合物研发与跨血脑屏障纳米递送系统开发

共发表通讯作者SCI论文150余篇，获国家科技进步二等奖1项、教育部科技进步一等奖1项、省部级科技进步一等奖4项，获得国家授权发明专利11项、美国授权发明专利1项，实现科技转化3项

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