胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最常见、最具侵袭性的原发性恶性肿瘤，约占中枢神经系统恶性肿瘤的一半，短期内易复发，患者中位生存期约为15个月，5年生存率低于5%1,2。其中IDH野生型GBM占GBM病例的90%3。尽管目前的标准治疗方案（包括最大范围安全切除、术后同步放化疗及辅助TMZ化疗）已得到广泛应用，但其预后仍然较差4，研究显示，IDH野生型GBM患者的中位总生存期约为1.2年5，5年生存率仅为2.2%6。本次分享了1例IDH野生型GBM（MGMT启动子甲基化阳性）一线同步放化疗后出现疾病进展，经过替尼泊苷联合安罗替尼治疗后，最终实现非常好的部分缓解（VGPR）的病例。
病例介绍
患者男，51岁，因“头痛、呕吐，视力模糊1月余”就诊。查体：神志嗜睡，查体配合欠佳，言语欠连贯，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，视物重影，右侧肢体肌力IV，肌张力正常。
诊疗过程
手术（2025年2月18日）
行脑叶切开术（头部）+大脑深部病损切除术+颅骨修补术。
图1：术前影像（2025年2月）
图2：术后48h CT
术后病理诊断（2025年3月3日）： （左侧颞顶枕叶）高级别胶质瘤（CNS WHO 3-4级， NOS），考虑为胶质母细胞瘤。
免疫组化结果：GFAP（+），Olig2（+），S100（+），Syn（+），P53（10%弱+），ATRX（+），IDH-1（R132H）（-），NF（-），Ki67（LI: 10%）。
图3：术后病理报告（2025年3月3日）
基因检测结果：IDH1/2（-）；MGMT启动子甲基化阳性；TERT c.-146C>T；CDKN2A基因融合；10号染色体区段缺失，7p染色体部分扩增。
图4：基因检测结果
诊断：（左侧顶枕叶）胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHO 4级；伴MGMT启动子甲基化阳性。
治疗方案及疗效评估
2025年3月-4月 同步放化疗：患者于当地医院接受术后标准Stupp方案治疗：先行同步放化疗，共完成30次、总剂量60Gy的放疗，期间同步口服替莫唑胺75mg qd进行化疗。
2025年4月-7月 辅助化疗：同步放化疗后予以替莫唑胺（150mg d1-5）化疗。
疗效评价：2025年7月头颅MRI结果提示肿瘤进展。
图5：头颅MRI影像（2025年7月）
2025年8月13日-2026年2月27日化疗联合靶向治疗：替尼泊苷 100mg d1-3联合安罗替尼12mg*14d治疗。
图6：替尼泊苷联合安罗替尼治疗后头颅MRI复查影像
疗效评价：
2025年10月-12月：部分缓解（PR），后达到非常好的部分缓解（VGPR）。但2026年2月可能疾病再次进展（PD）。
第4周期（2025.10.23）：MRI示肿瘤强化范围明显缩小，脑水肿减轻。患者无特殊不适。
第6周期（2025.12.31）：MRI示病灶基本稳定，肿瘤控制理想。患者无特殊不适，白细胞数轻度下降。
病例总结
本例为一例51岁男性胶质母细胞瘤患者，因头痛伴视力模糊就诊，影像学提示左侧顶枕叶占位性病变。患者入院时已出现嗜睡、语言不连贯及右侧肌力下降，提示肿瘤对中枢神经功能产生明显影响。对患者行肿瘤切除术，术后病理及分子检测明确诊断为IDH野生型、WHO 4级胶质母细胞瘤，提示肿瘤侵袭性强、复发风险高；同时伴MGMT启动子甲基化阳性，提示对化疗、放疗的敏感性高7。
术后患者接受标准Stupp方案行同步放化疗及辅助TMZ治疗，然而在辅助化疗阶段即出现影像学进展，提示对一线标准治疗反应有限，疾病进展较快。后续采用替尼泊苷联合安罗替尼进行治疗。替尼泊苷作为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，具有中枢神经系统渗透性，可透过血脑屏障，在胶质瘤治疗中具有重要作用8,9。
经替尼泊苷联合安罗替尼治疗后，患者影像学评估达到VGPR，提示该联合方案在快速进展的胶质母细胞瘤中展现出较好的抗肿瘤活性。本病例提示，在标准治疗失败后，以替尼泊苷为基础的联合治疗策略，可能为快速进展的IDH野生型胶质母细胞瘤患者提供新的治疗思路，具有进一步临床探索的潜在价值。
专家点评
本病例呈现了一例MGMT启动子甲基化阳性的IDH野生型GBM，其治疗反应与预后特征值得深入分析。尽管MGMT启动子甲基化往往被认为是TMZ疗效的正向预测因子，并与放化疗后较长期无进展生存相关联，但临床实践中TMZ耐药的出现仍属常见现象，其耐药机制复杂，涉及DNA修复通路、非编码RNA调控等多重机制，这也使TMZ的一线优势在实际应用中受到限制10,11。
面对标准治疗失败的进展病例，个体化治疗调整尤为关键。本例后线引入替尼泊苷联合安罗替尼的组合策略在短期内获得VGPR的治疗效果，显示出显著的临床意义。替尼泊苷作为一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，其机制不同于TMZ与烷化剂类药物，通过诱导拓扑异构酶II与DNA形成可切割复合物，从而有效阻碍双链DNA断裂的释放，发挥细胞毒作用12,13。
GBM在复发或进展后，现有标准治疗手段疗效十分有限，临床实践中相关治疗策略多依赖于临床试验和个体化探索14。在后线治疗研究中，PARP抑制剂因其能够阻断DNA损伤后的修复过程而受到关注，但迄今为止相关临床研究多为早期探索性试验，存在样本量较小、患者人群异质性较大的问题，尚不足以得出具有明确临床指导意义的结论15。此外，针对复发GBM的多种靶向治疗和免疫治疗策略亦仍处于临床验证阶段。本例患者在标准治疗方案失败后，采用替尼泊苷联合安罗替尼的策略实现了VGPR，因此本病例不仅反映了IDH野生型GBM在一线治疗失效后的临床挑战，也凸显了探索作用机制差异化的后线治疗策略的重要性。展望未来，复发/进展期GBM的治疗研究亟需在优化化疗药物组合的同时，引入更加精准的分子标志物进行患者分层，并通过大样本、前瞻性临床试验验证新策略的真实生存获益，以期进一步改善该类患者的长期预后。
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14.NCCN临床实践指南: 中枢神经系统肿瘤（2025.V3）.
15.Sim HW, et al. Cancers (Basel). 2022 Feb 16;14(4):1003.
病例提供者
聂传升 主治医师
华中科技大学附属协和医院神经外科主治医师
湖北省脑心健康促进委员会委员
欧美同学会神经内镜学会会员
从事神经肿瘤研究数年，擅长脑胶质瘤、颅底肿瘤等
主持及参与国家自然科学基金多项，以第一作者或通讯作者发表SCI文章7篇
点评专家
王旋 副主任医师
武汉协和医院神经外科，博士，副主任医师
脑胶质瘤和转移瘤组长，脑胶质瘤MDT负责人、协和医院金银湖院区脑胶质瘤病区主任
中国医药质量管理协会纳米抗体质量控制与研究专业委员会副主任委员
国家神经疾病中心脑胶质瘤MDT联盟理事
中国神经科学学会神经肿瘤分会委员
中西医结合委神经外科全国专业组常委
中国神外装备委员会常委
CSCO神经系统肿瘤专委会委员
湖北省神经修复学会秘书长
湖北省神经外科青年学组委员
湖北省病理生理学会常务委员
ESCO脑胶质瘤专委会常务委员
主持国自然及省自然面上项目各一项，发表SCI论文30多篇，影响因子10分以上四篇
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