Neuro-Oncology

2026年2月速览

REVIEWS

1. 实体瘤颅内转移：SNO/ASCO协作组行动倡议与共识

Intracranial metastases from solid tumors: Call to action and consensus from the Society for Neuro-Oncology and American Society of Clinical Oncology collaborative

Akanksha Sharma and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 319–333, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf226

核心主题与研究目的：

本文总结2023和2024年SNO/ASCO CNS Metastases Conference两次ICM think tank的共识和行动倡议。文章不是传统系统评价，而是围绕实体瘤颅内转移的基础研究模型、转化研究、临床试验纳入、预防筛查、局部与系统治疗整合、毒性和生存质量提出优先问题。核心立场是：ICM不能继续作为系统肿瘤学临床试验的排除项或附属终点，而应成为独立设计和跨学科协作对象。

研究背景：

系统治疗进展延长了多种实体瘤患者生存，但脑仍是常见失败部位。ICM造成神经功能、认知、生活质量和照护负担显著下降，现有局部治疗虽有效但有迟发认知毒性，系统治疗的颅内活性数据又常因untreated/progressive ICM被排除而不足。不同癌种、驱动基因、治疗线数、血脑屏障/血肿瘤屏障状态和免疫环境差异，使ICM研究不能简单套用颅外转移范式。

证据来源与共识形成：

SNO/ASCO think tanks纳入基础和转化研究者、临床试验专家、放疗/神经外科/神经肿瘤/肿瘤内科医生、社区实践代表等多学科成员。讨论覆盖preclinical model选择、转化终点、患者选择、临床试验设计、CNS终点、患者报告结局、国际协作和监管/产业合作。文章以问题导向方式提出知识缺口和可执行策略，而非给出单一治疗推荐。

主要结果：

基础研究层面，共识强调“先定义问题，再选模型”。自发转移模型可覆盖原发灶侵袭、入血、循环、穿越BBB、脑内定植和生长全过程，适合研究预防和早期播散，但常受颅外病负荷限制。尾静脉、颈动脉或心内注射模型更适合研究血行播散、BBB穿越和多灶脑转移形成。颅内接种模型适合研究脑内生长、微环境相互作用和局部治疗反应，但不能回答早期转移级联。PDX保留患者异质性和既往治疗背景，但免疫治疗研究受免疫缺陷小鼠限制；类器官和脑片模型可补充重度预处理ICM的药物筛选。

系统治疗层面，文章区分intact BBB预防ICM与disrupted BTB治疗既有ICM。小分子TKI如osimertinib和ALK抑制剂显示高CNS穿透和颅内反应；ADC或单抗虽分子大，但可借助局灶BTB破坏、靶向和旁观者效应产生颅内活性，如HER2+ 乳腺癌ICM中trastuzumab deruxtecan活性突出。免疫治疗如ipilimumab-nivolumab在无症状 melanoma ICM中颅内反应率>50%，可能依赖T细胞进入CNS而非药物直接穿透。这些例子支持新药试验应系统纳入untreated或progressive ICM，并预设CNS终点。

临床研究优先方向包括预测和预防ICM、制定分子和临床风险筛查算法、标准化纵向MRI监测、验证早发现是否带来临床获益、改进局部治疗与系统治疗时序、纳入神经认知和PRO。对于高ICM风险癌种，如melanoma、HER2+ 乳腺癌和部分NSCLC，试验应加入CNS发生率、CNS PFS、颅内缓解和神经认知终点。文章还倡导umbrella、octopus和平台试验，通过跨机构和产业协作解决样本量、资金和药物组合复杂度。

结论与未来研究方向：

本文将ICM研究重点从“治疗可见脑转移”扩展到预防、早筛、机制、模型、试验终点和生存质量全链条。对神经肿瘤领域而言，下一步关键不是单个药物，而是建立跨癌种、跨学科、可共享数据和样本的ICM研究网络，并让ICM患者进入新药开发主流程。局限在于共识基于专家think tank而非正式证据分级指南；后续需将这些行动项转化为具体试验模板、监管认可的CNS终点和真实世界数据标准。

2. 胶质瘤T细胞免疫及其对免疫治疗的潜在启示：系统综述

T cell immunity in glioma and potential implications for immunotherapy: a systematic review

Rosa Luning and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 334–352, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf236

核心主题与研究目的：

本文系统综述成人弥漫胶质瘤T细胞免疫特征，试图解释为何T细胞介导免疫治疗，尤其ICI，在胶质瘤中总体失败。作者重点评估IDH突变和IDH野生型胶质瘤中T细胞丰度、空间分布、分化/耗竭表型、功能状态和预后意义，目的是为后续个体化免疫治疗提供更精确的免疫生态位框架。

研究背景：

免疫治疗已改变多种实体瘤和血液肿瘤治疗，但GBM和其他成人弥漫胶质瘤对ICI、疫苗和细胞治疗反应有限。胶质瘤具有低突变负荷、免疫抑制性髓系微环境、血脑屏障/血肿瘤屏障限制、类固醇影响、淋巴细胞减少和肿瘤代谢抑制等多重障碍。T细胞是多数免疫治疗的执行细胞，厘清其是否进入肿瘤、位于何处、是否具备功能，是优化策略的前提。

研究方法：

作者系统检索Medline、Embase、Web of Science Core Collection、Google Scholar和Cochrane Central Register of Controlled Trials，截至2025年5月6日。4303篇文献经筛选后纳入85项研究，要求研究人类胶质瘤T细胞免疫，排除综述、<5例研究及仅公共数据库生信分析，以减少重复。提取内容包括肿瘤亚型、WHO分级、IDH状态、检测方法、T细胞密度、空间分布、表型、功能和预后关联。纳入方法覆盖IHC、流式、CyTOF、scRNA-seq、空间转录组、TCR测序和多重免疫荧光。

主要结果：

T细胞可存在于胶质瘤TME，但密度总体低且异质，IDH突变胶质瘤尤其稀少。T细胞丰度随WHO分级升高和复发而增加，GBM通常高于低级别胶质瘤，IDH野生型高于IDH突变。空间上，T细胞常聚集于血管周围，尤其在IDH突变胶质瘤中更明显；真正深入肿瘤实质的T细胞有限。多项研究显示，髓系丰富、缺氧、坏死和肿瘤核心区域更易形成T细胞功能受限生态位。

表型上，胶质瘤浸润T细胞多为晚期分化效应/记忆样状态，典型为CD45RA-CCR7-CD62L-，并表达PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CD39、TIGIT等持续抗原刺激和耗竭标志。肿瘤浸润PD-1+ T细胞常伴随HLA-DR、CD38、TIM-3、LAG-3、CTLA-4上调，提示慢性激活后功能衰竭。部分TCR研究观察到克隆扩增，说明并非完全缺乏抗原识别；但总体细胞毒性下降，T细胞数量、空间位置和功能均限制抗肿瘤效应。

预后意义并不一致。有些IHC研究提示CD3+或PD-1+ T细胞高浸润与较差生存相关，可能反映更高级别、更炎症或更坏死的肿瘤；也有研究未发现明确关系。综述认为，单纯T细胞数量不足以解释预后，必须结合IDH状态、WHO分级、治疗暴露、髓系背景、空间位置和耗竭状态。ICI失败可能源于“靶点表达存在但效应细胞数量少、位置受限、功能惰性且受髓系/代谢抑制”的组合，而非单一PD-1/PD-L1轴问题。

结论与未来研究方向：

成人弥漫胶质瘤中的T细胞总体稀少、空间受限、晚期分化且功能低下。未来免疫治疗不能仅依赖常规ICI，而应同时解决T细胞进入、抗原识别、髓系抑制、代谢抑制和局部再激活问题。研究设计上，应纳入功能检测、TCR克隆追踪、空间免疫图谱和治疗前后配对样本，按IDH状态、复发状态、类固醇暴露和TME生态位分层。局限在于纳入研究方法差异大、WHO分型年代不一致、许多研究样本量小且缺少功能验证；需要标准化、多组学、空间分辨的免疫评估来指导个体化胶质瘤免疫治疗。

GUIDELINES

1.ISRS复发高级别胶质瘤放射外科实践指南

International Stereotactic Radiosurgery Society (ISRS) Practice Guidelines for Radiosurgery in Recurrent High-Grade Glioma

Valentina Pinzi and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 353–370, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf247

核心主题与研究目的：

本文代表ISRS制定复发HGG salvage SRS/HFSRS实践建议。复发HGG缺乏统一标准治疗，再照射常被用于选择性患者，但剂量、分割、靶区、适应证和安全阈值差异很大。作者通过系统综述、荟萃分析和DELPHI共识，将现有观察性证据转化为可操作建议，明确哪些患者适合1-5次分割的局部再照射，以及如何控制放射性坏死风险。

研究背景：

高级别胶质瘤即使接受最大安全切除、放疗和系统治疗仍几乎不可避免复发。二线药物疗效有限，局部治疗包括再手术、激光间质热疗、SRS/HFSRS和全分割再照射。SRS的优势是方便、聚焦、剂量生物效应高并保护正常脑组织；核心顾虑则是复发病灶边界难定、既往放疗后正常脑耐受下降、放射性坏死和神经毒性。

研究方法：

作者按PRISMA检索PubMed、Embase和Cochrane，截至2024年1月，纳入成人复发HGG、SRS或HFSRS（2-5次、每次≥5 Gy）、至少报告OS/PFS/毒性之一且样本量≥10的英文研究。排除>5次分割、同步系统治疗、病例报告和综述。共纳入62项研究、2640例复发HGG；其中7项前瞻性、55项回顾性。结局包括再照射后OS、PFS、神经毒性和放射性坏死，并计算累计EQD2。随后由ISRS CNS指南委员会用DELPHI形成临床实践建议。

主要结果：

纳入患者中2084例（79%）为WHO 4级胶质瘤，中位年龄54岁，首次和再次照射间隔中位12.5个月。SRS用于1818例，处方剂量中位16 Gy；HFSRS用于478例，中位总剂量25 Gy，中位5次。中位累计EQD2为124 Gy，SRS中位靶体积8.55 mL，HFSRS中位22.4 mL。再照射后中位OS为10.2个月，6个月和1年OS分别为74%和43%；中位PFS为5.5个月，6个月和1年PFS分别为44%和22%。单次SRS和HFSRS的1年OS相近（44% vs 45%）。

毒性方面，非放射性坏死相关神经毒性总体约3%。HFSRS的pooled神经毒性低于单次SRS（4% vs 7%，p=0.001），支持较大病灶或高风险部位采用低分割以改善安全性。累计EQD2>120-130 Gy与放射性坏死风险升高显著相关（p=0.003）；首次和再次照射间隔也影响RN，间隔>12个月时RN风险约2%，<12个月约8%。

主要推荐意见：

指南建议候选患者KPS应≥70，并综合病灶体积、部位、神经状态、共病和既往放疗毒性。再照射最好为原照射野内复发，距首次放疗至少6个月。治疗前应使用1 mm层厚增强T1 MRI；GTV以增强病灶为主，可结合PET和高级MRI辅助。PTV边界建议0-3 mm，依机构固定和定位精度确定。剂量方面，5次HFSRS推荐25-30 Gy，3次HFSRS推荐21-24 Gy，单次SRS至少16 Gy；累计EQD2不应超过130-132 Gy，最好控制在120 Gy左右。对于较大病灶，尤其体积可达190 mL以上者，更倾向HFSRS。

结论与未来研究方向：

SRS/HFSRS可作为复发HGG选择性患者的局部再照射方案，但证据主要来自单臂回顾性研究，不能证明其优于手术、系统治疗或常规分割再照射。临床应用时应把KPS、时间间隔、病灶体积、增强边界、累积EQD2和功能区位置作为共同决策变量。未来需要前瞻性随机或平台试验，统一RANO评估、影像坏死判定、患者报告结局和与系统治疗联合时序，明确哪些分子或影像亚型真正从再照射获益。

RAPID REPORT

1. 新诊断原发中枢神经系统淋巴瘤R-MPV-A化学免疫治疗联合或不联合低剂量全脑放疗的多中心随机II期研究

Multicenter Randomized Phase II Study of R-MPV-A Chemoimmunotherapy With or Without Low-Dose Whole-Brain Radiotherapy for Newly-Diagnosed Primary CNS Lymphoma

Antonio Omuro and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 371–382, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf221

核心主题与研究目的：

本文检验R-MPV-A诱导/巩固方案是否需要加入低剂量WBRT。传统PCNSL治疗中，HD-MTX联合WBRT可提高控制率，但45 Gy左右WBRT带来严重迟发神经毒性。既往单臂研究提示R-MPV-A联合23.4 Gy LD-WBRT兼具较好疗效和较低认知风险，但无法区分化疗本身与LD-WBRT的贡献。本随机研究直接比较R-MPV-A单独与R-MPV-A+LD-WBRT。

研究背景：

PCNSL多为CD20+ DLBCL，局限于脑、眼、脊髓和CSF。HD-MTX是基础治疗，利妥昔单抗、丙卡巴肼、长春新碱和阿糖胞苷可增强疗效；巩固策略包括WBRT、高剂量化疗/自体移植或非清髓方案。对于老年患者或不适合移植者，如何在疾病控制和认知毒性之间取得平衡仍是核心问题。LD-WBRT的生物学活性和长期认知安全性需要随机验证。

研究方法：

2011年9月至2016年1月，26个机构随机91例新诊断PCNSL患者。1例因骨髓受累不合格，最终ChemoRT组44例、Chemo组46例。两组均接受R-MPV-A；ChemoRT组加LD-WBRT 23.4 Gy，1.8 Gy×13次。主要终点为ITT PFS，设计样本量89例，80%把握度检测HR 0.63。神经认知评估包括HVLT-R、TMT-A/B、COWA，并用EORTC QLQ-C30/BCM20评估生活质量，进展后仍持续随访以捕捉复发和挽救治疗对认知的影响。

主要结果：

全队列中位年龄63岁，95.6%为DLBCL，近半数有中重度神经症状。中位PFS随访4.6年时，ChemoRT组中位PFS未达到，Chemo组为2.1年；HR 0.47（95%CI 0.26-0.87），单侧p=0.007。2年PFS分别为78.7%和54%。多变量校正MSKCC RPA、神经功能和性别后，ChemoRT仍与PFS风险降低相关（HR 0.36，95%CI 0.19-0.70，p=0.002）。

影像反应方面，中央评估可评价77例，ChemoRT与Chemo总最佳反应率为 100% vs 86.9%（p=0.03），CR率为92.3% vs 76.3%。OS未达显著差异，中位OS两组均未达到，HR 0.71（95%CI 0.35-1.42，p=0.33）；5年OS为65.8% vs 58.7%。Chemo组需要挽救治疗更多（16例 vs 4例），包括WBRT、局部RT、SRS、MTX/利妥昔单抗等化疗及少数自体移植。

安全性和认知结果是本文关键。R-MPV-A在多中心随机环境下耐受性良好。神经心理评估未显示LD-WBRT带来认知劣化；相反，多个测试结果倾向ChemoRT更好。作者解释为Chemo组复发更多，复发本身及挽救治疗对脑组织和认知的损害可能超过23.4 Gy LD-WBRT的迟发毒性。无论分组，疾病进展和挽救治疗均与后续认知和生活质量下降相关，强化了PFS在PCNSL一线研究中的临床意义。

结论与未来研究方向：

R-MPV-A是有效且可耐受的PCNSL方案，加入23.4 Gy LD-WBRT显著改善PFS，并未在本研究中增加可检测的神经认知损害。LD-WBRT可作为巩固、挽救或桥接策略，尤其对复发后挽救能力有限的老年患者可能更重要。局限包括II期设计、样本量不足以检测OS、LD-WBRT实际接受者少于随机人数、长期认知随访受进展和挽救治疗干扰。后续研究应比较LD-WBRT与自体移植/非清髓巩固、BTK抑制剂或免疫治疗组合，并把认知和PRO作为核心终点。

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

1. EGFR/ZBED1相互调控促进胶质母细胞瘤干性和成瘤

EGFR/ZBED1 reciprocal regulation promotes stemness and tumorigenesis in glioblastoma

Nana Hou and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 385–398, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf215

核心主题与研究目的：

本文解析GBM干细胞维持中的EGFR/ZBED1正反馈环路。作者关注ZBED1这一兼具转录因子和SUMO E3连接酶功能的蛋白，是否在GSC中被EGFR信号稳定，并反过来维持EGFR蛋白水平。研究试图解释EGFR驱动GBM干性的一条下游机制，并提出绕开单纯EGFR抑制失败困境的潜在靶点。

研究背景：

EGFR扩增或突变见于超过半数原发GBM，但既往EGFR抑制剂在未筛选GBM患者中疗效有限，原因包括肿瘤异质性、旁路激活、血脑屏障和干细胞样亚群耐受。GSC具有自我更新、治疗抵抗和复发驱动作用，理解其维持网络比单纯检测EGFR状态更重要。ZBED1参与DNA复制、增殖和SUMO化调控，但其在GBM尤其GSC中的功能此前不清楚。

研究方法：

研究整合临床样本IHC、Western blot、免疫荧光、CGGA/TCGA/Rembrandt/Freije数据库、生存分析和单细胞数据，评估ZBED1表达与胶质瘤级别、IDH状态、复发/耐药和GSC状态的关系。功能实验包括ZBED1 knockdown/ablation后的增殖、肿瘤球形成、极限稀释、自我更新和凋亡检测，并在NOD/SCID原位异种移植模型中验证成瘤和生存影响。机制层面采用RNA-seq、label-free proteomics、Co-IP、ChIP、双荧光素酶、点突变、EGF/EGFR抑制剂处理和EGFRvIII诱导模型。

主要结果：

ZBED1在高级别胶质瘤、IDH野生型胶质瘤、复发和耐药模型中表达升高，并与较短生存相关；校正年龄、性别和IDH状态后仍为不良预后因素。单细胞和体外分化实验显示，ZBED1富集于肿瘤细胞和GSC，GSC分化后ZBED1蛋白下降。功能上，ZBED1缺失抑制GSC增殖、肿瘤球形成和极限稀释自我更新能力，并诱导凋亡；原位异种移植中，ZBED1抑制延长小鼠生存，说明其不仅是标志物，也是干性维持因子。

机制上，EGFR主要在蛋白稳定性层面调控ZBED1。EGF刺激增强ZBED1酪氨酸磷酸化，erlotinib或gefitinib促进ZBED1蛋白降解，EGFRvIII诱导则稳定ZBED1。作者鉴定出ZBED1保守磷酸化位点Y160和Y513，单点突变削弱EGFR介导磷酸化，双突变Y160A/Y513A基本消除磷酸化，并加速ZBED1降解、丧失促增殖能力。进一步实验显示，EGFR磷酸化增强ZBED1与UBC9结合，促进SUMO化依赖的蛋白稳定，提示“磷酸化-SUMO化”级联将EGFR活化转化为GSC干性维持。

ZBED1又通过PARK2反向维持EGFR。PARK2是可介导EGFR降解的E3泛素连接酶；ZBED1结合PARK2启动子并抑制其转录，从而降低PARK2、稳定EGFR蛋白。PARK2下调可部分挽救ZBED1 knockdown对GSC增殖和肿瘤球形成的抑制，形成EGFR磷酸化稳定ZBED1、ZBED1抑制PARK2稳定EGFR的自增强回路。

结论与未来研究方向：

本文把EGFR信号、SUMO化和泛素降解连接成EGFR/ZBED1/PARK2轴，解释了GSC中EGFR活性如何被放大并转化为干性和成瘤优势。治疗上，ZBED1或其Y160/Y513磷酸化、ZBED1-UBC9结合、ZBED1-PARK2转录调控均可能成为比单纯EGFR抑制更贴近干细胞状态的干预点。局限在于缺少可直接药物化的ZBED1抑制剂，临床样本验证仍以表达关联为主，动物实验规模有限；后续需建立CNS可达的ZBED1/SUMO化干预策略，并在EGFR扩增、EGFRvIII和复发GBM模型中验证联合治疗窗口。

2. 多种患者来源胶质母细胞瘤模型揭示同步抑制PI3K和CDK4/6阻断反式协同导致合成致死

Multiple patient-derived glioblastoma models reveal synthetic lethality through concurrent PI3K and CDK4/6 inhibition by blocking trans-active cooperation

Jing Zhang and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 399–414, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf224

核心主题与研究目的：

本文利用GBO、PDC和PDCX多层患者来源模型，研究GBM对PI3K单药抑制产生适应性耐药的机制，并检验PI3K与CDK4/6同步抑制是否可形成合成致死。核心发现是：PI3K单抑制会诱导CDK4/6异常激活，促使细胞周期继续推进；联合paxalisib和ribociclib可造成持续复制压力、DNA损伤修复不足和基因组不稳定，从而显著抑制肿瘤生长。

研究背景：

PI3K/mTOR轴在GBM中常被激活，CNS穿透性PI3K抑制剂如paxalisib已进入临床，但单药疗效受剂量限制和补偿性信号限制。既往联合MEK等策略临床表现有限，提示需要识别更贴近GBM适应性演化的搭档通路。CDK4/6是G1/S转换核心节点，MYC-CDK4/6轴可在靶向压力下维持增殖，是PI3K抑制耐药的合理候选补偿机制。

研究方法：

作者建立患者来源GBM organoids、原代解离细胞和异种移植模型，并结合TCGA临床数据、多重免疫荧光、RNA-seq、质谱、DNA fiber/spreading、HR/NHEJ reporter和药物协同分析。药物重点为paxalisib（PI3Ki）和ribociclib（CDK4/6i）。研究比较PI3K单药、CDK4/6单药和联合处理对增殖、克隆形成、肿瘤球、DNA损伤修复、复制压力和体内肿瘤控制的影响。

主要结果：

临床和模型数据均提示PI3K与CDK4/6可共同激活。TCGA和多重免疫荧光显示，PI3K高活性GBM中Ki67更高，PI3K/CDK4/6共激活在患者样本中并不少见，并与肿瘤进展和单药耐受相关。PI3K单药抑制并不能彻底阻断增殖，反而诱导CDK4/6通路补偿性上调，形成反式协同的耐药网络。

药物功能实验显示，paxalisib与ribociclib在PDC5157、PDC7263等模型中具有协同抑制作用，降低克隆形成和细胞增殖；GBO和PDCX中同样观察到肿瘤生长受抑。RNA-seq显示联合治疗显著降低DDR和PI3K通路相关基因表达。EdU、DNA fiber和HR/NHEJ reporter支持其机制不是单纯G1阻滞，而是诱导持续复制压力、削弱同源重组/非同源末端连接修复，并造成无法被有效处理的DNA损伤。

与TMZ相比，联合PI3K/CDK4/6抑制在模型中显示更强抗肿瘤效果。作者将其解释为“阻断治疗诱导的补偿性细胞周期推进”：PI3K抑制产生的DNA损伤应答不足会促使CDK4/6维持异常周期进展，联合CDK4/6抑制后肿瘤细胞无法通过修复和周期调控缓冲压力，转向基因组不稳定和合成致死。

结论与未来研究方向：

本文为GBM中PI3K抑制剂耐药提供了患者来源模型证据，并提出paxalisib+ribociclib作为机制驱动组合。临床转化需要关注两个问题：一是筛选PI3K/CDK4/6共激活或PI3K单药诱导CDK4/6上调的患者；二是评估联合治疗在CNS中的药代、安全性和骨髓/肝胆毒性。局限包括缺少人体疗效数据、模型数量有限、免疫微环境不足；后续应在分子筛选的早期临床试验中纳入DDR、复制压力和纵向适应性信号标志物。

3. 人血浆样培养基中的稳定同位素示踪揭示胶质母细胞瘤微环境的代谢和免疫调控

Stable isotope tracing in human plasma-like medium reveals metabolic and immune modulation of the glioblastoma microenvironment

Milan R Savani and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 415–429, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf248

核心主题与研究目的：

本文建立一种在接近人体血浆营养条件下，对人GBM explant/SXO进行稳定同位素示踪的平台，用以解析肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞共同塑造的代谢活动。研究关注的问题是：传统GSC单培养和常规培养基是否掩盖了TME依赖代谢和免疫状态；HPLM能否在ex vivo模型中保留组织结构并揭示更接近体内的代谢通路。

研究背景：

GBM代谢研究已发现嘧啶合成、嘌呤合成、谷胱甘肽、MDH、苏氨酸代谢等可靶向脆弱性，但多数体外模型使用非生理营养条件，且缺少免疫和基质成分。体内患者同位素输注最接近真实代谢，但成本高、通量低、协调复杂。HPLM近似人血浆营养组成，可减少培养基偏差；结合SXO可在保留肿瘤微环境的同时进行可扩展示踪。

研究方法：

作者从手术切除IDH野生型GBM建立SXO explant，并比较常规GOC与SXO-adapted HPLM培养24或120小时后的组织形态、细胞密度、Ki67、SOX2、空间转录组和代谢状态。采用NanoString GeoMx DSP，以SYTO-13、GFAP、CD45选择肿瘤/免疫区域；用CIBERSORT估计细胞组成。代谢层面使用LC-MS和¹⁵N₂-glutamine等示踪，建立Metabolite Labeling Score，以谷氨酸标记归一化不同模型间标记积累。功能实验还包括DPYD过表达、gimeracil、TNFα处理、CD44/CD24流式和TCGA表达分析。

主要结果：

HPLM能维持GBM explant结构和身份。无论GOC还是HPLM，SXO保留坏死、微血管增生、高有丝分裂指数和细胞异型性；HPLM培养24或120小时细胞密度与GOC相近，SOX2阳性比例未下降，提示未诱导明显GSC分化。120小时HPLM下Ki67略降，说明长期培养可能轻度影响增殖，但未破坏组织完整性。空间转录组显示SXO细胞组成在不同培养条件下总体稳定。

HPLM改变的是转录和免疫激活状态，而非简单维持存活。HPLM相比GOC富集翻译、转录、代谢、细胞周期和免疫通路。CD45high区域中，白介素、干扰素信号和免疫细胞活化基因集在HPLM下增强，CD69随HPLM培养时间上升。作者指出HPLM与GOC在甲酸、牛磺酸、乳酸等营养物浓度上不同，这些代谢物可能影响免疫priming和激活，说明营养背景本身可调控glioma TME免疫状态。

同位素示踪揭示了单培养无法捕捉的代谢来源。HPLM培养explant的稳态代谢物更接近亲本肿瘤；¹⁵N₂-glutamine示踪显示，24与120小时HPLM预处理后标记模式高度一致（r²=0.9427）。GSC单培养与SXO explant比较发现，嘌呤碱基、GDP-mannose和嘧啶降解产物等通路差异明显。GSC可通过glutamine生成adenosine和hypoxanthine，提示肿瘤细胞内在的免疫调节性嘌呤代谢；而GDP-mannose更体现基质/星形胶质细胞贡献，说明explant模型能分辨tumor-intrinsic与stromal metabolic input。

亚型相关代谢方面，间质样GBM细胞显示更强嘧啶降解。CD44与DPYD表达相关，而与嘌呤代谢酶HPRT1不相关；CD44高的HK308较CD44低的HK157更易将glutamine标记积累到uracil。TNFα可诱导HK157 CD44上调并增强DHU/uracil变化，gimeracil可干预DPYD相关通路。TCGA中CD44和DPYD在GBM亚型间差异显著，支持炎症诱导的间质状态与嘧啶降解程序相连。

结论与未来研究方向：

本文提供了在生理营养背景和保留TME的人glioma explant中进行稳定同位素示踪的方法，填补了体内示踪低通量和单细胞培养失真之间的空白。它可用于识别免疫代谢、基质贡献和转录状态相关代谢脆弱性，如adenosine免疫抑制、astrocyte-derived GDP-mannose和CD44/DPYD轴。局限包括ex vivo培养时间有限、氧张力和血流缺失、主要使用¹⁵N-glutamine单一示踪、样本量仍小；后续应扩展到¹³C-glucose、乳酸、脂肪酸等底物，并与药物扰动和单细胞空间代谢结合。

4. 基于DNA甲基化模型指导颅内脑膜瘤临床管理的框架

A framework for using DNA methylation-based modelling for the clinical management of cranial meningioma

Alexander P Landry and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 430–439, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf237

核心主题与研究目的：

本文不是再开发单一预测模型，而是将既有脑膜瘤术后复发风险模型和放疗反应模型整合成可用于临床决策的四象限框架。研究希望回答：脑膜瘤患者是否需要辅助RT，不能只由WHO分级和切除范围决定；甲基化能否同时提示“复发风险高不高”和“RT是否真正有用”，从而减少低风险过度治疗，并识别高风险但RT抵抗者进入新治疗路径。

研究背景：

当前脑膜瘤管理主要依赖WHO分级、切除范围和复发状态，但同一分级内临床行为差异很大。既往ICOM研究已证明DNA甲基化模型可预测术后PFS，并可预测RT后复发风险；问题在于这些模型如何被神经外科、放疗科和神经肿瘤团队转化成具体治疗建议。本文的价值在于把模型输出压缩成可解释的风险组，而不是停留在连续概率或研究性分类。

研究方法：

研究基于多机构1953例有DNA甲基化谱和临床结局的脑膜瘤。样本采用Illumina 850k EPIC芯片，分别输入术后5年复发概率模型和RT后3年复发概率模型。作者用Youden指数将两个模型二分，形成低/高复发风险与RT敏感/抵抗组合：低风险RT敏感、低风险RT抵抗、高风险RT敏感、高风险RT抵抗。结局为术后PFS，并按GTR/STR、辅助RT、WHO分级、RTOG-0539临床风险和cIMPACT-NOW分级进行比较。348/1833例（19%）接受辅助RT，289/1704例（17%）为复发肿瘤。

主要结果：

四类甲基化风险组显示清晰预后梯度。低风险组结局最好，低风险RT敏感和低风险RT抵抗的中位PFS分别为16.53年和18.51年；高风险RT敏感中位PFS为4.50年；高风险RT抵抗最差，中位PFS 2.48年。所有风险组均从GTR获益，说明分子分层不能替代最大安全切除：例如高风险RT抵抗组中，GTR仍将中位PFS从2.06年延长至3.00年。

辅助RT的获益高度依赖甲基化定义的RT敏感性。高风险RT敏感组（n=306，15.7%）无论GTR还是STR均获益最大：GTR后辅助RT将中位PFS从4.68年提高至未达到（p=0.003），STR后从2.12年提高至4.09年（p=0.004）。低风险RT敏感组（n=1207，61.8%）只有在STR后获益，中位PFS从7.39年提高至16.53年（p=0.03）；GTR后未显示获益。低风险RT抵抗（n=84，4.3%）和高风险RT抵抗（n=356，18.2%）均未从RT获益，后者同时具有普遍不良结局，应被视为现有局部治疗不足控制的分子亚群。

模型还揭示了传统分级可能导致的治疗错配。一部分WHO 1级病例属于高风险RT敏感，按常规可能低估辅助RT需求；相反，部分WHO 2-3级、完全切除且低风险病例可能被现有指南推向过度放疗。甲基化模型提供的是治疗反应维度，而非简单替代WHO分级。

结论与未来研究方向：

本文提出的框架可将脑膜瘤甲基化模型转化为术后管理路径：高风险RT敏感应积极考虑辅助RT；低风险RT敏感在STR后可个体化考虑RT；RT抵抗尤其高风险RT抵抗者需优先进入临床试验或探索增敏、剂量强化、再手术和系统治疗。局限包括回顾性设计、RT剂量和技术异质、治疗选择偏倚及成本可及性问题；未来需要前瞻性验证，并发展基于影像或病理AI的甲基化代理工具，降低常规实施门槛。

5. 脊索瘤整合免疫图谱揭示空间化免疫生态位和功能异质性

Integrated immune profiling of chordomas reveals spatially organized niches and functional heterogeneity

Victor A Arrieta and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 440–453, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf213

核心主题与研究目的：

本文整合多重免疫荧光、单细胞RNA测序、TCR分析和空间邻域分析，描绘脊索瘤免疫微环境。研究重点是超罕见脊索瘤内免疫细胞是否存在可分层的功能状态、肿瘤浸润T细胞是否与外周T细胞克隆相关，以及免疫细胞在组织结构中是否形成特定相互作用生态位。

研究背景：

脊索瘤来源于脊索残余，常发生于颅底、骶尾和脊柱，局部侵袭性强，手术和放疗是主要治疗，缺乏成熟系统治疗。既往研究提示部分脊索瘤存在较活跃免疫微环境，但TAM、T细胞耗竭、抗原呈递和空间组织方式认识有限。免疫治疗在脊索瘤中的应用仍缺乏患者选择和靶点依据。

研究方法：

研究分析35份脊索瘤样本的多重免疫荧光，并对6例新诊断骶骨脊索瘤及配对PBMC进行scRNA-seq和TCR profiling。作者定量CD163+ 巨噬细胞、CD20+ B细胞、CD3+CD8+ 细胞毒T细胞和CD3+CD8− 辅助T细胞，部分样本加入CD11c标记树突细胞。单细胞数据采用Seurat、Harmony、UMAP/PHATE、hdWGCNA、GO富集、UCell和GLIPH2分析免疫状态、共表达模块、TCR CDR3 motif及肿瘤-外周克隆重叠，并用空间邻域方法比较肿瘤区与纤维隔内免疫细胞聚集。

主要结果：

脊索瘤免疫浸润高度异质。多重免疫荧光显示，巨噬细胞是主要免疫细胞，平均占全部细胞7.6%（95%CI 6.1%-9%）；CD3+CD8+ T细胞为1.4%，CD3+CD8− T细胞为3.3%，B细胞为1%。无监督聚类可见三种图像化免疫格局：T细胞丰富型、免疫荒漠型和髓系富集型；独立队列中亦可见类似模式，但这些模式未与生存、部位或疾病状态显著相关，提示其更像连续免疫状态而非稳定临床亚型。

单细胞分析确认TAM和DC在脊索瘤中占据核心位置。TAM既表达HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1等抗原呈递相关基因，也可表达C1QA、C1QB、C1QC等补体相关免疫抑制/组织重塑信号；炎症性髓系细胞表达FCN1、S100A8、S100A9。WGCNA显示不同模块分别对应抗原呈递、补体、炎症和组织重塑，说明TAM不能简单归为单一促肿瘤或抗肿瘤状态。

TCR profiling显示肿瘤浸润T细胞与外周T细胞存在克隆重叠，支持系统性抗肿瘤免疫反应。耗竭CD8+ T细胞表现出受限克隆性和肿瘤相关CDR3氨基酸motif，提示部分T细胞可能被特定肿瘤抗原驱动。空间分析进一步发现，纤维隔不是单纯结构成分，而是免疫细胞相互作用枢纽：免疫细胞在纤维隔内聚集显著高于肿瘤实质区，T细胞、巨噬细胞、B细胞和DC的邻近关系更密集，形成免疫调节、TAM-肿瘤和炎症三类相互作用模块。

结论与未来研究方向：

脊索瘤免疫微环境同时存在抗原呈递、T细胞克隆扩增、耗竭和髓系抑制，且这些过程具有明显空间组织。该结果提示脊索瘤免疫治疗不能仅看PD-L1或T细胞数量，而需结合TAM/DC功能、TCR motif、外周-肿瘤克隆联系和纤维隔生态位。局限包括scRNA-seq仅6例且均为骶骨新诊断样本、样本量不足以建立预后分型、缺少治疗前后动态。后续需扩大到颅底/复发/放疗后样本，并验证肿瘤特异TCR和髓系调控靶点是否能指导个体化免疫治疗。

CLINICAL INVESTIGATIONS

1. RANO癫痫工作组：用于胶质瘤治疗试验和临床实践评估肿瘤相关癫痫控制的RANO-TREAT工具

RANO seizure working group-Tumor-Related Epilepsy Assessment Tool (RANO-TREAT) to assess seizure control for glioma treatment trials and clinical practice

Edward K Avila and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 454–466, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf165

核心主题与研究目的：

本文报告RANO seizure working group开发并前瞻性测试RANO-TREAT的过程。胶质瘤患者癫痫常见，既是患者报告结局，也是肿瘤生物学和治疗反应的外显表现，但临床试验中缺乏统一、简便、可连续采集的癫痫控制评价工具。研究目标是评估RANO-TREAT评分及其变化是否与同期MRI进展相关，为未来把癫痫控制纳入胶质瘤试验终点建立基础。

研究背景：

肿瘤相关癫痫尤其常见于成人弥漫胶质瘤，IDH突变肿瘤中更为突出。癫痫发作不仅影响生活质量、驾驶、工作和用药负担，也可能反映肿瘤生长、皮层兴奋性改变和神经-胶质瘤互作。现有脑肿瘤量表常只粗略记录癫痫或抗癫痫药使用，缺少发作频率、意识丧失、患者感受和ASM数量等细节，难以在治疗试验中作为可比较结局。

研究方法：

研究纳入≥18岁、有分子和组织学诊断的幕上胶质瘤/胶质神经元肿瘤且既往至少1次癫痫发作患者。患者在常规神经科或神经肿瘤门诊填写RANO-TREAT V3，经护士或医生确认；每次评估需在14天内完成脑MRI。MRI结果由各中心根据报告和临床医生判断分为稳定、放射性坏死、进展或改善，未进行中央影像复核。研究分别分析单次访视RANO-TREAT总分与同期MRI进展，以及连续两次访视评分变化与MRI变化的关系；并在整体队列和IDH突变亚队列中随机拆分训练/验证集，进行post-hoc加权模型和nomogram开发。

主要结果：

共有490例至少1次访视患者，其中310例为IDH突变；285例有≥2次访视，其中IDH突变168例。总计1114次RANO-TREAT评估，评分分布偏斜，中位数3，IQR 2-7，范围0-740。原始等权总分未能与MRI进展显著相关：单次访视OR 1.01（95%CI 0.998-1.02，p=0.13），连续访视评分变化OR 1.00（95%CI 0.99-1.02，p=0.63）。这说明直接把各问题简单相加不足以形成有效终点。

逐项分析显示，部分问题与进展高度相关。自上次访视后是否有癫痫发作的回答“是”，对应MRI进展风险增加超过2倍（OR 2.36，95%CI 1.70-3.26）。发作频率呈剂量关系：每周发作OR约3.32，每日发作OR 4.81；多变量中每日发作仍显著（OR 4.09，95%CI 2.19-7.64）。患者自觉癫痫“变差”也与进展相关（多变量OR 2.39），而“变好”与较低进展风险相关。意识丧失和使用≥3种ASM的关联较弱。

Post-hoc加权模型在验证集中表现明显改善。加权RANO-TREAT单次评分与整体队列MRI进展相关（OR 2.51，95%CI 1.80-3.52，p<0.0001），在IDH突变验证集中关联更强（OR 4.53，95%CI 2.11-9.75，p=0.0001）。有≥2次访视患者的加权变化分析也显示类似趋势。作者认为，发作频率和患者自觉变化可能比简单发作次数更能反映肿瘤控制。

结论与未来研究方向：

RANO-TREAT是一个可由患者填写、临床人员确认、适合连续采集的胶质瘤癫痫评估工具。初始等权评分尚不能直接作为终点，但加权模型显示癫痫控制与MRI进展存在可量化联系，尤其在IDH突变胶质瘤中更有意义。局限包括MRI未中央复核、访视间隔不统一、患者治疗和肿瘤类型异质、加权模型为post-hoc。未来胶质瘤试验应前瞻性纳入RANO-TREAT，与标准RANO影像、ASM调整、生活质量和认知量表同步采集，以确定癫痫改善能否成为治疗获益的独立或复合终点。

2. RANO resect组报告：不同年龄胶质母细胞瘤患者超最大切除与结局的关联

Associations of supramaximal resection with outcome in glioblastoma across age groups: a report of the RANO resect group

Nico Teske and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 470–484, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf239

核心主题与研究目的：

本文用RANO resect分类评估GBM中不同年龄患者从最大安全切除和超最大切除中获得的生存关联。研究关注的临床问题是：年轻患者中“切除超过强化边界”常被认为有利，但这一策略是否也适用于≥65岁患者，尤其在新诊断和首次复发两个场景中是否一致。

研究背景：

GBM中切除范围是关键可干预因素，但老年患者常合并体能、认知、并发症和非肿瘤死亡风险，超最大切除的风险收益更难判断。以往证据多来自年轻或混合队列，且对非强化T2/FLAIR残留的量化不统一。RANO resect提供了基于术后强化残留和非强化残留体积的客观分类，适合比较年龄对手术获益的调节作用。

研究方法：

RANO resect国际协作组回顾性收集10个神经肿瘤中心的IDH野生型GBM。新诊断队列1260例，其中≥65岁512例、<65岁748例；首次复发队列310例，其中≥65岁92例、<65岁218例。纳入要求包括术前和术后MRI、组织学确认、分子资料及生存数据。研究分析术后强化残留体积、非强化残留体积和RANO resect类别与OS/PFS的关系，并通过倾向评分匹配减少年龄组间临床、分子和二线治疗差异造成的混杂。

主要结果：

新诊断GBM中，减少术后强化残留在两个年龄组均与更好生存相关，说明老年患者仍应尽可能实现安全的强化病灶最大切除。但超最大切除的获益主要限于年轻患者：<65岁患者中，超最大切除与更长OS相关（40 vs 20个月，p=0.001）；≥65岁患者中，该关联明显减弱或不再保留。倾向评分匹配后结论一致，提示差异不只是由基线状态或后续治疗不均衡解释。

复发GBM中，首次复发时最大化强化病灶切除仍与更好结局相关，尤其在年轻患者中更明显。与新诊断场景不同，复发时无论年轻或老年患者，超最大切除均未显示额外生存优势。该结果提示复发肿瘤的生物学、既往治疗影响和神经功能储备可能限制非强化范围扩大切除的收益。

研究同时显示，RANO resect分类可在年龄亚组中保留分层能力，但年龄会改变各类别之间的效应大小。老年患者中，活检或较多强化残留的不良影响更突出，而超出强化边界的额外切除不一定转化为生存获益。作者还指出，术后神经功能缺损虽有记录，但缺乏持续时间和标准化神经认知评估，因此不能完全排除生活质量层面的代价。

结论与未来研究方向：

本文支持年龄分层的GBM手术策略：≥65岁患者仍应追求最大安全强化病灶切除，但超最大切除需更谨慎；<65岁新诊断患者可在功能区风险可控时考虑超最大切除；复发场景应优先关注强化病灶最大切除，而非常规扩大至非强化边界。局限为回顾性设计、手术辅助技术和术前功能资料不完整、缺少系统神经认知和生活质量结局。未来GBM手术试验应纳入RANO resect体积分类、年龄分层、认知/功能终点及术后治疗一致性。

3. Pamiparib联合节拍低剂量替莫唑胺治疗复发IDH突变胶质瘤的I/II期及窗口期研究

Phase I/II and Window-of-Opportunity Study of Pamiparib and Metronomic Temozolomide for Recurrent IDH Mutant Gliomas

David Schiff and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 485–494, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf246

核心主题与研究目的：

本文检验PARP抑制剂pamiparib联合节拍低剂量TMZ在复发IDH突变胶质瘤中的安全性、脑肿瘤穿透和疗效。理论基础是IDH突变产物2-HG可造成同源重组缺陷样状态，使肿瘤对PARP抑制敏感；同时TMZ可与PARP抑制产生DNA损伤协同。研究重点在于区分“药物是否进脑”和“进入肿瘤后是否产生足够影像缓解”。

研究背景：

多数成人非GBM弥漫胶质瘤携带IDH1/2突变。Vorasidenib已在治疗初始2级IDH突变胶质瘤中显示获益，但对既往接受放疗和烷化剂、尤其有强化进展的复发患者疗效有限。复发IDH突变胶质瘤常再用亚硝脲或TMZ，疗效基准不清。PARP抑制剂在该人群中已有单药研究，但olaparib等可能受血脑屏障穿透限制；pamiparib具有较好CNS穿透潜力，因此适合做窗口期药代验证。

研究方法：

研究包括5个部分：I期确定pamiparib 60 mg bid联合TMZ 20 mg qd的最大耐受给药频率；II期Arm A纳入既往接受TMZ和另一种烷化剂后进展的重度预处理2/3级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤；Arm B纳入仅接受过一种烷化剂且距离上次治疗>1年后进展者；探索性Arm纳入4级IDH突变星形细胞瘤；窗口期手术队列评估肿瘤组织pamiparib浓度。入组需IDH1/2突变、已知1p/19q和MGMT状态、FLAIR或强化可测量病灶、KPS≥60。主要终点为RANO ORR。

主要结果：

2020年2月至2022年3月共入组67例，1例治疗前退出，66例接受分析。I期7例中1例出现DLT（4级中性粒细胞减少和血小板减少），确定II期剂量为pamiparib 60 mg bid+TMZ 20 mg qd。窗口期药代显示pamiparib可进入强化和非强化肿瘤：非强化和强化肿瘤中位未结合药物浓度分别为0.188和0.209 µmol/L，远高于PARP1/2抑制IC50；未结合肿瘤/血浆比分别为0.92和0.98，提示不是递送不足。

疗效未达到预设影像缓解目标。Arm A 15例无中央确认PR/CR；Arm B 24例仅1例中央确认PR，该患者为45岁、既往放疗+TMZ后5年进展的3级少突胶质细胞瘤，治疗2周期后PR，12周期后进展。Arm A中位PFS 5.9个月（95%CI 1.2-14.8），Arm B为9.7个月（95%CI 5.7-21.7）。4级探索队列10例最佳反应均未超过稳定，3例SD，中位PFS 2.9个月，中位OS 15.5个月。总体66例中6个月无进展30例（45%），提示少数患者有较长稳定，但客观缓解罕见。

毒性限制了长期耐受。3级以上贫血和中性粒细胞减少分别影响24%和33%患者，22/66例（33.3%）因非进展原因停药。疲乏和恶心也常见。作者认为，一周期DLT设计低估了累积血液学毒性；低剂量TMZ可能不足以诱导与PARP抑制协同的肿瘤杀伤，而pamiparib的PARP trapping和与TMZ的骨髓毒性叠加影响了持续给药。

结论与未来研究方向：

Pamiparib在强化和非强化IDH突变胶质瘤中均达到药理活性浓度，但联合节拍低剂量TMZ未产生有意义ORR，且累积血液学毒性明显。该结果说明复发IDH突变胶质瘤PARP策略失败不能简单归因于血脑屏障；既往TMZ暴露、超突变、DNA修复适应和剂量组合均需重新设计。后续方向包括非PARP trapping抑制剂、无TMZ或不同TMZ剂量/时序组合、基于HR缺陷或超突变状态筛选，以及把PFS、认知和生活质量纳入复发IDH突变胶质瘤试验终点。

4. 脊柱转移瘤立体定向放射外科中预防性与受累靶区定义比较：随机II期临床试验

Elective versus involved target volume definition of stereotactic spine radiosurgery for spinal metastases: A phase II randomized clinical trial

Yi-Lun Chen and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 495–504, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf254

核心主题与研究目的：

本文用随机II期试验比较脊柱转移瘤SSRS中两种CTV定义：ISRC推荐的预防性靶区（EF）与更限制性的受累靶区（IF）。研究核心不是验证SSRS是否有效，而是解决靶区勾画长期依赖专家共识、缺少前瞻性证据的问题：扩大至解剖高危区域是否能降低边缘或野外复发，同时不显著增加椎体压缩骨折和急性毒性。

研究背景：

SSRS已成为脊柱转移瘤局部治疗的重要手段，CCTG SC.24等研究证明其疼痛缓解和局部控制优于常规外照射。但SSRS剂量梯度陡峭，靶区定义直接影响显微病灶覆盖、剂量分布和脊髓风险。ISRC建议按受累解剖室及潜在扩展路径定义EF，但真实世界中常有更小IF策略，以减少正常组织照射。两种策略的复发模式和安全性此前缺乏随机比较。

研究方法：

研究为单中心、随机、患者水平1:1分配的II期临床试验（NCT04033536）。纳入实体瘤脊柱转移患者，允许最多4个独立病灶、每处不超过2个连续椎体；排除既往照射同一脊柱节段、需要upfront手术、软脑膜或髓内受累等。所有病灶接受单次16 Gy SSRS。EF组按ISRC指南纳入可见肿瘤及邻近解剖高危区域，椎体受累时还包括邻近椎间盘；IF组以GTV加8 mm各向同性边界并尊重解剖屏障。主要分析按患者，次要分析按节段；终点为治疗失败累积发生率、复发模式和毒性。

主要结果：

2019年8月至2024年5月共随机107例，106例完成治疗并纳入分析，共164个脊柱节段；中位随访41.6个月，肺癌占89%。6个月时，EF与IF治疗失败均符合预设可接受标准，按患者分析失败率为3.8% vs 7.5%（p=0.42），差异不显著。随着随访延长，EF优势显现：12个月按患者失败累积发生率为3.8% vs 13.5%，Gray检验p=0.03；按节段为2.6% vs 11.8%（p=0.02）。

失败模式显示，IF组不仅边缘/野外失败更多，野内复发也不少。讨论中作者指出，IF靶区较小可能降低CTV周边显微病灶区域的平均BED和高剂量覆盖；EF靶区较大则可能通过散射和剂量平台改善GTV周边显微侵犯覆盖。IF组中多数野外或边缘复发若按ISRC-EF勾画本可被覆盖，其中67%落入EF边界内。多变量分析中，靶区策略是治疗失败的独立预测因素（IF vs EF，sHR 3.3，95%CI 1.07-10.15，p=0.04）。

安全性方面，≥3级不良事件仅2例，两组各1例，均为3级椎体压缩骨折并接受椎体成形。常见急性毒性为疼痛flare和食管炎，数量两组相近。椎体压缩骨折累积发生率在6、12、24个月两组无显著差异，基线SINS和Bilsky评分与骨折风险相关，其中SINS在多变量分析中接近显著。

结论与未来研究方向：

EF与IF在6个月均可接受，但更长随访显示ISRC推荐EF明确降低治疗失败，且未增加明显严重毒性。因此脊柱转移瘤SSRS靶区勾画应以ISRC-EF为标准，而非过度收缩至可见病灶加小边界。局限包括单中心、单次16 Gy方案、肺癌患者占比高、系统治疗背景较集中；未来需在多中心、不同分割剂量、不同原发肿瘤和再照射场景中验证，并将平均BED、剂量异质性和失败模式纳入靶区优化。

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1. 髓母细胞瘤和室管膜瘤整合转录组图谱揭示新的亚型特异性生物学

Integrated transcriptomic landscape of medulloblastoma and ependymoma reveals novel tumor subtype-specific biology

Sonali Arora and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 505–519, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf251

核心主题与研究目的：

本文统一处理888例髓母细胞瘤和370例室管膜瘤bulk RNA-seq数据，构建可交互投射新病例的转录组参考图谱。研究目的不是替代甲基化分型，而是证明标准化bulk RNA-seq能同时解析亚型、融合、拷贝数、通路活性和预后相关生物学，并为儿科CNS肿瘤提供可扩展的RNA诊断和发现平台。

研究背景：

髓母细胞瘤已按WNT、SHH、Group 3、Group 4分型，室管膜瘤也按部位和融合/甲基化群体重塑分类，但各亚型内部仍高度异质。甲基化和全基因组平台在诊断中价值明确，但bulk RNA-seq更直接反映通路活性、融合转录本和表达状态。既往研究多局限于单病种或固定亚型，缺少跨髓母细胞瘤和室管膜瘤的统一RNA参考空间。

研究方法：

作者收集公开和协作来源bulk RNA-seq，髓母细胞瘤队列包括Group 4 364例、Group 3 229例、SHH 274例、WNT 9例和NOS 12例；室管膜瘤共370例。经批次校正、标准化、降维和UMAP构建统一图谱，并用consensusClusteringPlus对SHH、Group 3/4和室管膜瘤进行聚类。RNA融合由Arriba和STAR-Fusion双工具筛选高可信事件；通路分析采用KEGG、Biocarta、Reactome和GO基因集。髓母细胞瘤bulk信号还用25例单细胞RNA-seq验证，并将图谱整合进Oncoscape，允许新样本用最近邻算法投射。

主要结果：

转录组图谱基本复现已知病种和亚型结构。SHH、Group 3、Group 4在UMAP中清晰分离，Group 3/4可进一步按RNA聚类细分；SHH显示与患者年龄相关的分层。WNT样本靠近发育脑和部分室管膜瘤区域，提示其发育转录背景与其他髓母细胞瘤不同。单细胞验证显示WNT和SHH形成独立簇，Group 3/4更接近，支持bulk RNA信号反映肿瘤细胞内在状态。

室管膜瘤被分为两个主要转录组室：EPN-E1和EPN-E2。ZFTA:RELA融合主要集中于EPN-E1，EPN-E1还包含非RELA的ZFTA:NCOA2和ZFTA:MAML2；EPN-E2则显示不同融合谱，肌乳头状室管膜瘤主要靠近EPN-E2。PF-A样本分布于EPN-E2多个区域，提示后颅窝室管膜瘤的RNA状态并非单一线性。作者用WNT5A、TGFB1、IGF2等表达特征和1q、6q、22q等拷贝数模式验证了图谱的生物学一致性。

该平台还能处理NOS或难分类病例。12个NOS髓母细胞瘤被投射到不同邻域，其中部分嵌入EPN-E2或WNT区域，部分进入MYC高表达Group 3 C2或C1区。进一步分析显示，MYC高表达与不良预后相关（p=0.012）；通路层面，MYC targets和translation initiation高活性均与较差OS独立相关，HR分别为3.74（95%CI 1.52-9.20，p=0.004）和2.22（95%CI 1.06-4.60，p=0.033）。这说明RNA图谱不仅分类，还能提示通路驱动和预后风险。

结论与未来研究方向：

本文提供了髓母细胞瘤和室管膜瘤的统一bulk RNA-seq参考景观，可用于亚型分类、融合识别、通路解读和新患者投射。其临床意义在于，当甲基化分类、组织学或小panel结果不一致时，RNA位置和通路状态可提供额外证据。局限包括WNT、PF-B、部分罕见融合和临床结局样本较少，公开数据批次和元数据不均衡，且Oncoscape工具需在真实诊断流程中验证。后续应与甲基化、DNA拷贝数、单细胞和治疗反应数据联合，形成多模态儿科CNS肿瘤分层框架。

2. 基于E-HIT2000前瞻性试验及后续登记研究建立儿童颅内室管膜瘤高级风险分层模型

Developing an advanced risk stratification model for pediatric intracranial ependymoma based on the prospective trial E-HIT2000 and subsequent registries

Katja von Hoff and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 520–534, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf218

核心主题与研究目的：

本文将E-HIT2000前瞻性治疗数据与后续HIT登记队列的分子诊断整合，建立儿童局限性颅内室管膜瘤的分子-临床风险分层模型。研究核心是把WHO 2021分子分型、拷贝数改变、融合类型和术后残留纳入一线治疗分层，判断哪些患者可维持标准治疗，哪些患者即使用强化化疗也难以改善结局，应进入新方案。

研究背景：

儿童室管膜瘤治疗长期依赖最大安全切除和局部放疗，化疗作用有限。WHO 2021已确认EPN-PFA、EPN-PFB、EPN-ZFTA、EPN-YAP1等分子群，但一线临床试验尚未充分按分子风险分配治疗。E-HIT2000曾尝试用术后化疗改善残留肿瘤患者结局，现有问题是：残留、分子亚群和具体分子风险特征之间是否存在交互，是否所有残留都同等重要。

研究方法：

E-HIT2000为多中心、前瞻性、非随机干预试验，2001-2011年纳入21岁以下局限性室管膜瘤；291例进入干预治疗层。2012-2016年后续HIT2000-interim和I-HIT-MED登记队列补充79例按E-HIT2000治疗的分子确认病例，形成228例分子注释pooled cohort。常规流程包括术前/术后24-72小时MRI、脊髓MRI、脑脊液细胞学、中央影像和病理复核。DNA甲基化采用Heidelberg分类器，结合1q、6q、CDKN2A状态、PFA亚型和ZFTA融合类型建立风险模型。

主要结果：

E-HIT2000 291例试验队列5年PFS和OS分别为62±3%和81±2%。完全切除患者中，术后放疗组5年PFS/OS为72±4%/87±3%，化疗后延迟放疗组为65±5%/87±4%，差异不明显。残留肿瘤患者结局较差，新增改良术后化疗未改善预后：Stratum C 5年PFS/OS为37±8%/62±8%，与修订前残留患者50±8%/73±7%相比无显著改善。

分子注释队列中，各分子群结局差异显著：EPN-PFA（n=146）5年PFS/OS为45±4%/77±4%，EPN-PFB（n=19）为90±7%/100%，EPN-ZFTA（n=59）为64±7%/86±5%，EPN-YAP1（n=4）为50±25%/100%。EPN-PFA内部，1q gain与不良结局相关（5年PFS/OS 29±8%/65±8%），PFA1c、PFA1d、PFA1e、PFA2a亚型均显示较差PFS。无1q gain或高危PFA亚型、完全切除并早期放疗的EPN-PFA患者结局较好（5年PFS/OS 75±10%/92±7%）；而有分子高危特征者无论是否残留，5年PFS/OS仅33±6%/64±6%。

EPN-ZFTA也并非单一群体。11/59例为alternative ZFTA fusion，5年PFS/OS为36±15%/91±9%；ZFTA-RELA中CDKN2A纯合缺失者4年PFS/OS为19±16%/57±18%，显著差于CDKN2A野生型的79±7%/97±3%（p=0.0001）。最终模型将EPN-YAP1或完全切除EPN-PFB定为标准风险；带有高危PFA亚型、1q gain或残留的EPN-PFA，以及alternative ZFTA fusion、CDKN2A缺失或非典型幕下部位的EPN-ZFTA定为高风险；其余EPN-PFA/EPN-ZFTA和未完全切除EPN-PFB为中间风险。该模型区分度强，标准风险10年PFS/OS为85±8%/100%，中间风险为71±5%/82±5%，高风险为17±4%/48±6%。

结论与未来研究方向：

儿童颅内室管膜瘤一线分层应整合分子群、亚型、拷贝数和术后残留，而不应只依赖组织学级别或残留。高危EPN-PFA和高危EPN-ZFTA对现有化疗强化反应差，后续试验应优先探索新放疗组合、表观遗传或分子靶向治疗；中低风险患者则需优化放疗时机和降低长期毒性。局限包括分子检测为回顾性补做、部分亚组样本量小、PFB残留影响证据不足；模型需要在SIOP Ependymoma II等现代队列中前瞻性验证。

3. 播散性儿童低级别胶质瘤的临床和分子整合图谱

Integrated clinical and molecular landscape of disseminated pediatric low-grade glioma

Adrian B Levine and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 535–551, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf245

核心主题与研究目的：

本文建立目前最大规模的播散性儿童PLGG国际队列，整合临床过程、影像播散模式、病理、NGS、甲基化和治疗反应，回答三个问题：播散性PLGG是否可按时空模式分层；哪些患者真正高危；RAS/MAPK靶向治疗是否优于传统化疗。研究将DLGG从单一“播散”标签细分为具有不同自然史和治疗需求的临床-分子实体。

研究背景：

大多数PLGG长期生存良好，但约5%-6%可发生CNS播散，导致多次进展、脑积水、CSF蛋白升高、神经功能损害和死亡风险增加。既往研究样本少，常把DLGNT与其他播散性PLGG混合，且缺少现代分子检测和靶向治疗数据。由于BRAF fusion、BRAF V600E、FGFR1、NF1等RAS/MAPK改变在普通PLGG也常见，仅靠驱动基因难以预测播散。

研究方法：

研究纳入39个中心、13个国家269例DLGG，诊断年份1988-2023。播散定义为>2个非连续病灶或显著软脑膜肿瘤播散，可伴或不伴主肿块。139份样本在SickKids进行额外分子检测；总体219/269例（81%）有某种分子检测，187例有外院检测，84例有SickKids NGS，99例有甲基化。研究比较既往1000例非播散PLGG队列，分析时空播散类型、遗传驱动、甲基化分类、CSF检测和治疗PFS。

主要结果：

DLGG可分为三类：原发DLGG（139/269，52%）表现为明确主病灶并同时存在其他CNS病灶；继发DLGG（84例，31%）初诊为局灶肿块，后续进展时播散；弥漫DLGG（42例，16%）以软脑膜或多灶播散为主，无明确主病灶。近三分之一患者属于继发播散，提示局灶PLGG随访中仍需警惕延迟播散。全队列中位诊断年龄4.5岁，中位随访5.9年，88%至少进展一次，54.6%病程中需要CSF分流。

与非播散PLGG相比，DLGG预后显著较差：5年PFS 18% vs 73%，5年OS 89% vs 96%，10年OS 81% vs 94%（均p<0.0001）。高危群体有两类。第一，原发/继发DLGG中<1岁婴儿OS明显较差，10年OS 68% vs 87%（p=0.003），且89%位于鞍上。第二，弥漫DLGG 5年OS低于原发/继发DLGG（71% vs 92%，p=0.02），多见于年龄较大儿童、男性占优、少突胶质样组织学和1p缺失。多变量分析中，弥漫型和年龄<1岁是唯一显著预后因素，而具体驱动基因不显著。

分子上，DLGG与普通PLGG高度重叠，多数缺少能解释播散的额外抑癌基因改变；除一部分弥漫DLGG富集1p缺失外，组织学、遗传和甲基化均不能可靠预测播散。这提示播散可能涉及肿瘤-脑脊液生态位、发育状态或非遗传机制。治疗方面，78例先化疗后靶向治疗的患者在靶向治疗期间PFS更长，中位2.7年 vs 化疗1.7年（p=0.0003）；一线靶向治疗也显示优于化疗的趋势（p=0.056）。CSF检测方面，3/4例腰穿和3/3例分流/EVD脑室样本可检出可靶向改变，而非播散PLGG腰穿样本均阴性，提示DLGG可利用CSF进行分子诊断和耐药监测。

结论与未来研究方向：

DLGG应按原发、继发和弥漫播散模式及婴儿起病状态分层；弥漫型和<1岁原发/继发型应视为高危，其生存接近标准风险髓母细胞瘤。RAS/MAPK靶向治疗在一线或二线均应优先考虑，但多数患者仍会进展，需要研究耐药机制。局限包括回顾性国际队列、治疗年代跨度大、靶向药种类和疗程不一、分子检测并非全员统一；未来试验应允许软脑膜病灶入组，整合CSF液体活检、影像播散负荷和长期神经内分泌/认知终点。

EPIDEMIOLOGY

1. 激素避孕药与脑膜瘤风险：瑞典登记数据库病例对照研究

Hormonal contraceptives and the risk of meningioma: A Swedish register-based case-control study

Giorgio Tettamanti and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 552–561, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf228

核心主题与研究目的：

本文利用瑞典全国登记数据库评估不同类型激素避孕药与女性脑膜瘤风险的关系，重点区分甲羟孕酮注射剂、其他孕激素、复方激素避孕药、宫内节育系统、阴道环和皮下埋植。研究目的在于用处方登记替代自报暴露，明确近期关于孕激素与脑膜瘤关联的风险是否主要由特定制剂驱动。

研究背景：

脑膜瘤女性发病率高于男性，肿瘤常表达孕激素受体，妊娠和外源性激素对肿瘤生长的影响长期受到关注。既往研究多聚焦口服避孕药，暴露信息粗略，难以区分不同制剂和给药途径。近年法国和保险数据库研究提示高剂量或长效孕激素，尤其甲羟孕酮，可能增加脑膜瘤风险，但北欧全国层面证据仍有限。

研究方法：

研究为嵌套于瑞典人口的登记数据库病例对照研究。病例来自Swedish Cancer Register，纳入1955-1995年出生、2007-2015年间≥20岁确诊脑膜瘤且既往无CNS肿瘤女性1055例；每例按出生年和居住县匹配20名对照，共21,100名。暴露来自National Prescribed Drug Register，统计索引日前至少1年开具的激素避孕处方，并按ATC代码分类。采用条件logistic回归，调整社会人口学、医疗史等因素，并进行不同暴露窗口、处方次数、既往癌症排除和BMI调整等敏感性分析。

主要结果：

脑膜瘤病例中43%曾在诊断前至少1年被处方激素避孕药，对照为32%。任何激素避孕药与脑膜瘤风险升高相关（OR 1.76，95%CI 1.53-2.03），孕激素单方关联略强（OR 1.92，95%CI 1.66-2.21）。但风险主要由甲羟孕酮制剂解释：含甲羟孕酮避孕药OR为5.49（95%CI 4.51-6.67）；若要求至少2次处方且索引日前2年或3年暴露，OR分别为5.86和5.93，结果稳定。

其他孕激素制剂关联较弱。摘要中非甲羟孕酮孕激素避孕药OR为1.34（95%CI 1.09-1.65），进一步细分后，非甲羟孕酮孕激素单方仅呈弱关联或接近无显著。复方雌激素/孕激素制剂有轻度风险升高，但宫内节育系统、阴道环和皮下埋植未显示与脑膜瘤发生相关。年龄分层和BMI调整未改变主要结果。

从绝对风险看，即使甲羟孕酮OR较高，脑膜瘤总体罕见。作者估算甲羟孕酮暴露归因分数约81.8%，研究期内暴露者约152例可归因于该暴露；换算为每年每10,000名甲羟孕酮暴露女性增加约2例脑膜瘤。该表述对临床沟通很重要：相对风险显著，但绝对风险仍低。

结论与未来研究方向：

瑞典全国数据支持甲羟孕酮注射剂与脑膜瘤发生存在强关联，其他激素避孕方式风险较弱或未见关联。对于已有脑膜瘤、既往切除后复发风险高、或需长期孕激素治疗的女性，应在避孕选择中避免或慎用甲羟孕酮，并讨论替代方案。局限包括处方不等于实际使用、登记自2005年开始导致早期暴露截断、缺少剂量累积和肿瘤部位/PR表达信息。后续研究应评估停药后风险下降、剂量-反应关系、脑膜瘤生长速度和术后复发风险。

NEUROIMAGING

1. 用于胶质母细胞瘤生存分层、预测和解释的非局部弥散MRI白质束密度生物标志物

A non-local diffusion magnetic resonance imaging tract density biomarker to stratify, predict, and interpret survival rates in human glioblastoma

Joan Falcó-Roget and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 2, February 2026, Pages 564–579, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf234

核心主题与研究目的：

本文将GBM从局灶占位重新放入脑白质网络框架中，提出Lesion-Tract Density Index（L-TDI）作为预后生物标志物。作者假设，肿瘤与规范化白质束支架的交叠程度不仅反映体积和位置，还反映肿瘤可利用的远程结构通路；这种“非局部”白质参与程度可解释为什么相似体积或解剖部位的GBM结局不同。

研究背景：

癌症神经科学研究显示，GBM与神经元活动和脑网络存在双向作用，肿瘤并非单纯破坏局部组织，而可能沿白质通路侵袭并参与远程网络重塑。传统影像预后指标多关注强化体积、坏死、部位或水肿范围，但不能充分描述病灶嵌入全脑连接结构的方式。弥散MRI和规范白质束图谱为量化“肿瘤-连接组”关系提供了可推广方法。

研究方法：

研究使用两个独立GBM队列：UCSF队列367例和UPENN队列496例，均为有生存资料并按WHO 2021标准确认的IDH野生型4级GBM。作者将肿瘤分割映射到标准空间，与规范白质tractography模型相交，计算病灶内平均束密度形成L-TDI，并分析其与肿瘤体积、白质密度和解剖位置的关系。模型验证包括生存分层、Cox回归、与MGMT启动子甲基化等协变量比较，以及跨队列训练/测试的12个月死亡风险逻辑回归。

主要结果：

L-TDI能在两个独立队列中稳定分层GBM生存。高L-TDI表示肿瘤与更密集、分布更广的白质束支架重叠，患者生存更差。该指标并非单纯体积替代物，而是同时编码体积、白质环境和空间拓扑：部分小肿瘤若位于高束密度区域，其预后并不优于较大但L-TDI中等的肿瘤，提示病灶对关键白质网络的嵌入程度可超过解剖大小本身。

多变量分析显示，L-TDI在校正临床和分子因素后仍具有解释力，并与MGMT甲基化等传统指标形成互补。作者进一步用简单逻辑模型预测12个月内死亡，在跨队列测试中取得AUC 0.74和0.73，平衡准确率分别为68%和65%；相较单纯tract density或朴素形态模型，L-TDI在可解释性和预测稳定性之间取得更好平衡。

本文还强调GBM的非均匀空间分布可能由白质架构部分决定。肿瘤并非随机出现在脑内，而倾向于接近特定白质密度结构；其临床影响不是局部脑叶受累数量可以完全解释，而取决于是否触及全脑通信的关键通路。该结果为将connectomics纳入GBM影像分层提供了量化证据。

结论与未来研究方向：

L-TDI支持将GBM视为嵌入白质连接组的网络性疾病。临床上，该指标可用于术前风险分层、放疗靶区和随访解释，也可能帮助识别常规体积指标低估的高风险患者。局限在于使用规范白质图谱而非每例患者个体化tractography，回顾性影像数据存在采集差异，且模型尚未证明能改变治疗决策。未来应在前瞻性、多中心标准化MRI中验证，并评估L-TDI是否能与功能连接、神经认知、浸润边界和局部治疗失败模式结合。