REVIEW

1. 重新审视洛莫司汀在胶质瘤治疗中的生物学基础与联合治疗前景

Revisiting an old therapy for new, promising combinations: biology and perspectives of lomustine in glioma treatment

Charlotte Bellamy and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3043–3057, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf192

核心主题与研究目的：

本文是一篇围绕洛莫司汀（CCNU）重新定位的综述，核心问题不是简单评价一种“老药”是否仍可使用，而是解释为什么在替莫唑胺（TMZ）时代之后，亚硝脲类药物重新成为胶质瘤治疗和临床试验设计中的关键组成。作者从临床开发史、DNA 损伤类型、修复通路、耐药机制和联合策略出发，试图回答三个问题：CCNU 与 TMZ 的生物学差异在哪里；哪些分子背景可能影响敏感性和耐药；如何将 CCNU 从经验性控制组药物转化为机制驱动的联合治疗骨架。

研究背景：

弥漫性高级别胶质瘤虽已按 IDH 状态、1p/19q 共缺失及儿童型高级别胶质瘤等分子类型重新划分，但烷化剂联合放疗仍是多个亚型的治疗基础。TMZ 在胶质母细胞瘤中的获益有限，而 PCV 方案在 IDH 突变胶质瘤中可带来更长生存获益；复发 GBM 试验中 CCNU 又常被作为对照组。问题在于，TMZ 的耐药与 MGMT、错配修复（MMR）缺陷之间关系已较清楚，而 CCNU 产生的氯乙基化损伤和链间交联（ICL）相关耐药仍缺少系统框架。毒性、给药间隔和骨髓抑制限制了其广泛使用，也使其很少被作为需要深入开发的“机制药物”来研究。

研究方法：

本文按综述形式整合临床试验、药物化学、DNA 损伤修复和前临床联合治疗证据。内容覆盖 BCNU、CCNU、ACNU、fotemustine 等亚硝脲药物的历史与现有适应场景，比较 TMZ 甲基化损伤与 CCNU 氯乙基化损伤产生的 DNA 加合物差异，重点讨论 MGMT、同源重组（HR）、跨损伤合成（TLS）、PARP1、MRE11、RAD51 等修复环节，并梳理 CCNU 与 DNA 修复抑制剂、放疗、靶向治疗或新型交联药物联合的研究依据。

主要结果：

亚硝脲类药物的关键特征是脂溶性和血脑屏障穿透能力。CCNU 因口服给药便利，既用于 IDH 突变胶质瘤 PCV 方案，也常作为复发 GBM 二线治疗或临床试验对照；BCNU 更多见于植入片或静脉用药，ACNU 主要在日本使用。作者强调，CCNU 与 TMZ 不应被视为同质烷化剂：TMZ 主要产生甲基化加合物，而 CCNU 通过氯乙基化生成 O6-氯乙基鸟嘌呤，进一步形成 DNA 链间交联，导致复制叉停滞、单链/双链断裂及复杂修复反应。

耐药机制方面，MGMT 仍可修复 O6 位点损伤，因此 MGMT 状态可能影响 CCNU 活性，但其解释力不如在 TMZ 中直接。CCNU 诱导的 ICL 需要多通路协同修复，包括 Fanconi 相关过程、TLS、HR、PARP1/MRE11 介导的复制叉处理及 RAD51 依赖的链修复。因此，单纯以 MGMT 甲基化筛选患者可能不足以预测 CCNU 获益。作者特别指出，MMR 缺陷可导致 TMZ 交叉耐药和超突变，但对 ICL 诱导药物的影响并不完全相同，这为 TMZ 耐药后重新利用氯乙基化或交联类药物提供了理论空间。

联合治疗部分的核心逻辑是“让 CCNU 产生的复杂 DNA 损伤更难被修复”。前临床研究提示，抑制 RAD51、MRE11、PARP 或其他 ICL 修复环节可增加 CCNU 相关 DNA 断裂与细胞杀伤；同时，随着 KL-507 等新型交联诱导药物出现，MGMT 缺失、MMR 状态及 DNA 修复背景可能成为重新设计烷化剂临床试验的重要变量。作者也提醒，CCNU 的剂量限制性骨髓毒性、累积毒性和联合方案安全窗仍是转化瓶颈，不能只依据体外协同信号直接推进临床。

结论与未来研究方向：

本文将 CCNU 从“复发 GBM 常用对照药”重新放回机制治疗框架中：其价值不只在既往临床经验，而在于其产生 ICL 的损伤谱与 TMZ 不同，可能适合与 DNA 修复抑制、放疗或新型交联药物联合。后续研究需要建立 CCNU 敏感和耐药的分子标志物，区分 MGMT、MMR、HR/TLS 等通路对疗效的相对贡献，并在临床试验中同时验证疗效和骨髓毒性管理。对于神经肿瘤领域，最直接的启示是复发胶质瘤试验不宜再把 CCNU 仅作为历史标准对照，而应根据损伤修复生物学重新定义适用人群和联合策略。

【赵文剑】

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

1. 胶质瘤相关小胶质细胞通过 P2RY12 缺失增强肿瘤环境中的神经元高兴奋性

Glioma-associated microglia potentiate neuronal hyper-excitability in the glioma environment

Jaeseung Yei and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3058–3071, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf181

核心主题与研究目的：

本文关注胶质瘤周围神经元高兴奋性的细胞来源。既往研究已证明神经元活动可促进胶质瘤进展，胶质瘤释放谷氨酸、形成神经胶质瘤突触也可增强神经网络活性，但小胶质细胞在这一回路中的作用长期不清楚。作者提出假设：胶质瘤微环境使小胶质细胞失去 P2RY12 介导的神经元负反馈调节，从而形成局灶性神经元高兴奋状态，并可能参与胶质瘤相关癫痫和肿瘤进展。

研究背景：

P2RY12 是稳态小胶质细胞的重要受体，参与 ATP-AMP-腺苷相关的神经元活动负反馈。炎症或病理状态下 P2RY12 下调，小胶质细胞由分枝状转为活化形态，可能削弱其对神经元兴奋性的抑制。胶质瘤环境中大量肿瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞已被证实参与免疫抑制和肿瘤支持，但其是否直接调节神经网络活动，尤其是否区别于其他颅内肿瘤微环境，仍缺乏直接体内证据。

研究方法：

研究使用 GL261 胶质瘤模型、MC38 脑转移模型和正常 Thy1-GCaMP6f 小鼠。作者在立体定位注射肿瘤细胞后，以 9.4T MRI 监测肿瘤生长，并在颅窗下使用体内双光子显微镜记录瘤周兴奋性神经元 GCaMP 自发钙活动。小胶质细胞状态通过 Iba1、TMEM119、P2RY12 免疫染色、形态学分析和流式检测评估。为验证 P2RY12 的功能作用，研究经小脑延髓池给予 P2RY12 阻断剂 PSB 0739，比较胶质瘤瘤周、远端皮层、脑转移瘤环境及对照区域的神经元活动变化。

主要结果：

GL261 与 MC38 两种颅内肿瘤模型在早期肿瘤体积和生存趋势上具有可比性，肿瘤负荷小鼠约在注射后 20 天达到 50% 生存，但两者对小胶质细胞功能的影响不同。瘤周小胶质细胞均表现活化形态，分枝、末端数和周长减少，细胞因子水平及吞噬活性升高；GL261 胶质瘤组的圆形度和分形维度改变更明显，提示其小胶质细胞活化程度高于 MC38 脑转移模型。

关键差异集中在 P2RY12。流式分析显示，GL261 组同侧半球 P2RY12 阳性小胶质细胞比例下降；虽然两种肿瘤均伴随髓系细胞浸润和小胶质细胞比例改变，但显著的 P2RY12 衰减主要出现在胶质瘤环境。组织学进一步显示，GL261 瘤周小胶质细胞几乎失去 P2RY12 表达，且 P2RY12 表达随距离胶质瘤边界增加而恢复；MC38 模型虽也有部分炎症相关下调，但保留程度更高。

功能上，神经元高兴奋性局限于胶质瘤瘤周皮层，而不是所有颅内肿瘤共有现象。双光子钙成像显示，GL261 瘤周区域自发神经元活动明显增强；脑转移模型和胶质瘤远端皮层则接近对照。P2RY12 阻断剂在胶质瘤瘤周未进一步增加兴奋性，说明该区域已处于功能性 P2RY12 缺失状态；但在胶质瘤远端皮层和 MC38 脑转移模型中，阻断 P2RY12 可诱导神经元活动升高，模拟胶质瘤瘤周的功能缺失效应。

结论与未来研究方向：

本文将胶质瘤相关神经元高兴奋性与小胶质细胞 P2RY12 负反馈失效连接起来，说明瘤周神经网络异常不仅来自肿瘤细胞释放递质或神经胶质瘤突触，也与脑驻留免疫细胞稳态功能丧失有关。该发现对胶质瘤相关癫痫和神经活动促进肿瘤进展的机制研究有直接意义。局限性在于模型主要基于小鼠 GL261 与 MC38，对人类胶质瘤不同分子亚型、抗癫痫治疗背景和临床 P2RY12 表达-癫痫表型关系仍需验证；后续应结合患者空间转录组、脑电/影像和功能模型，判断恢复小胶质细胞稳态信号是否能降低瘤周高兴奋性。

【赵文剑】

2. 胶质母细胞瘤肿瘤微管与脑型脂肪酸结合蛋白：定向浸润的通路

Glioblastoma tumor microtubes and brain fatty acid-binding protein: Path to directional infiltration

Won-Shik Choi and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3072–3086, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf200

核心主题与研究目的：

本文研究胶质母细胞瘤肿瘤微管（TMs）形成的分子驱动因素及其对浸润迁移的意义。TMs 是 GBM 细胞形成的超长膜性突起，可介导细胞间通讯、治疗抵抗和侵袭扩散。作者聚焦脑型脂肪酸结合蛋白 FABP7，提出 FABP7 通过调控 PKC-GAP43 磷酸化轴促进 TMs 形成，使 GBM 细胞获得沿纤维网络快速、定向迁移的能力。

研究背景：

GBM 的临床难点之一是浸润边界远超影像强化范围，手术和放化疗后仍几乎不可避免复发。近年来 TMs 被认为是 GBM 网络化生长和抵抗治疗的重要结构，既可连接肿瘤细胞，也可与正常脑细胞形成通讯网络。GAP43 已知参与神经突起形成并与 TMs 有关，但其上游调节尚不明确。FABP7 是放射状胶质细胞和神经干细胞相关标志，在 GBM 中重新表达，提示其可能将发育期迁移程序重新用于肿瘤浸润。

研究方法：

研究使用患者来源 GBM 神经球培养，包括 A4 和 ED 系列细胞，筛选能形成 TMs 的模型；通过免疫组化、免疫荧光、透射电镜、活细胞延时成像、钙成像、Transwell 迁移实验、RT-qPCR、Western blot 和 shRNA 敲低检测 FABP7、GAP43、pGAP43、PKCα 等。动物实验中，患者来源神经球细胞被颅内注射至 NSG 小鼠右额叶，评估 FABP7 抑制剂 SBFI-26 及放疗联合对原位 GBM 生存的影响。

主要结果：

FABP7 在患者 GBM 组织和原位移植瘤的超长纤维样结构中高度表达，并与 nestin 阳性纤维共定位。与肿瘤核心相比，FABP7 更突出地分布于浸润区纤维，符合其参与定向迁移的假设。体外神经球模型显示，TMs 具备功能性网络结构：FLUO-4 AM 显示纤维内存在 Ca2+ 通量；电镜可见线粒体、内质网和微管组装；Connexin 43 在神经球及纤维中表达，提示其具有细胞间通讯功能。

活细胞成像进一步显示，GBM 细胞可沿 TMs 在神经球之间移动，速度和方向性均高于未依附 TMs 的游离细胞。FABP7 抑制可降低 Transwell 迁移细胞数，并减少 TMs 数量、长度和突起性。机制上，FABP7 与 GAP43 磷酸化相关；PKC 抑制或 PRKCA shRNA 敲低均降低 pGAP43 水平并抑制 TMs 形成，而 PKC 激活剂 PMA 可增强 TMs 表型。作者据此提出 FABP7-PKC-pGAP43 轴是 GBM TMs 形成的关键通路。

治疗相关实验显示，替莫唑胺处理可诱导或增强部分 GBM 干样细胞 TMs 形成，支持 TMs 与治疗抵抗相关。FABP7 抑制在体外增强对 TMZ 的敏感性，并在原位 TM 形成型 GBM 小鼠模型中延长生存；但与放疗联合未显示明确增敏，提示 FABP7-TMs 轴更可能影响迁移和化疗应答，而放疗抵抗机制可能更复杂。

结论与未来研究方向：

本文将 FABP7 从 GBM 干样/放射状胶质标志物推进为 TMs 形成的功能性驱动因子，解释了 GBM 细胞如何利用类似发育期放射状胶质纤维的结构完成定向浸润。临床转化上，FABP7 或 PKC-GAP43 轴可作为抑制网络化浸润和改善 TMZ 应答的候选方向，但需要解决抑制剂脑内递送、治疗窗口和不同 GBM 分子背景下 TMs 依赖程度的问题。未来应在患者空间样本中验证 FABP7 阳性 TMs 与复发模式、影像浸润边界及预后的关联。

【赵文剑】

3. 靶向 TGFβ 停靠受体 GARP 的新型 CAR-T 平台治疗胶质母细胞瘤

Targeting TGFβ docking receptor Glycoprotein A Repetitions Predominant (GARP) via novel chimeric antigen receptor (CAR)-T cell platform to treat glioblastoma

Bill Xingjun Wu and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3087–3103, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf195

核心主题与研究目的：

本文提出 GARP/LRRC32 是 GBM 中兼具预后意义和治疗可靶向性的免疫调节分子，并开发抗 GARP CAR-T 细胞进行验证。研究重点并非单纯寻找新抗原，而是利用 GARP 作为潜伏 TGFβ 停靠和激活受体的生物学特点，试图同时干预 GBM 干样细胞、肿瘤血管相关信号和免疫抑制微环境。

研究背景：

GBM 对免疫检查点抑制剂和多数细胞治疗反应有限，重要原因包括低新抗原负荷、强免疫抑制、血管异常和间质型转化。TGFβ 通路与免疫排斥、血管生成和肿瘤侵袭有关，但全身性 TGFβ 抑制在临床上常因毒性和疗效不足受限。GARP 是调控潜伏 TGFβ 活化的膜表面受体，在调节性 T 细胞、血小板和部分肿瘤细胞表达。若其在 GBM 中具有肿瘤局部富集和功能依赖性，就可能成为比全身 TGFβ 阻断更聚焦的免疫治疗靶点。

研究方法：

作者首先分析 TCGA、CGGA、IvyGAP 等人类胶质瘤转录组数据库，评估 LRRC32/GARP 表达与生存、分子亚型和 TGFβ/血管生成/免疫排斥特征的关系；随后使用多重成像分析人 GBM 样本中的 GARP 空间分布。治疗部分构建抗 GARP CAR-T，分别在体外杀伤实验、免疫健全同系原位 GBM 模型、免疫缺陷小鼠和患者来源异种移植（PDX）模型中评估疗效与安全性，并特别关注血小板和巨核细胞相关的 on-target/off-tumor 毒性。

主要结果：

数据库分析显示，GBM 中 LRRC32/GARP 高表达与较差总生存相关，在 TCGA 和 CGGA 队列中均可重复；其表达高于少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤，并在间质型 GBM 中显著富集。GARP 高表达肿瘤伴随 TGM2、S100A4、STAT3 等间质型转录本上调，同时 TGFB1、TGFB2、TGFB3、LTBP1 及 TGFβ 诱导蛋白表达增加。通路层面，GARP 高表达与 TGFβ 受体信号、血管生成、髓系扩增和 T 细胞耗竭特征一致，IvyGAP 空间分析还提示其与增生性血管和微血管增殖区域相关。

治疗实验显示，抗 GARP CAR-T 在多个 GBM 前临床模型中具备抗肿瘤活性，包括患者来源 PDX 模型。作者强调其靶向优势来自三点：GARP 在 GBM 中相对正常脑受限表达；其参与潜伏 TGFβ 激活并塑造免疫抑制微环境；其分布涉及 GBM 干样细胞和肿瘤相关血管。安全性方面，研究未在肿瘤负荷或无瘤人 GARP knock-in 小鼠中观察到意外毒性或血小板减少。作者解释其 CAR 构建识别的是未结合潜伏 TGFβ 的 GARP 位点，而血小板/巨核细胞中新合成 GARP 多与潜伏 TGFβ 复合，因此理论上可减少血小板靶向风险。

结论与未来研究方向：

GARP 被本文定义为 GBM 中连接 TGFβ 活化、间质型表型、血管异常和免疫排斥的可治疗节点。其抗 GARP CAR-T 已进入复发 GBM 首个人体 I 期试验（NCT06964737，2025 年 5 月开始入组），转化路径较明确。后续关键问题包括：临床样本中 GARP 表达阈值如何定义；GARP 阳性肿瘤是否与间质型或复发治疗后状态更匹配；CAR-T 在脑内递送、持久性和局部炎症毒性如何控制；以及 GARP-TGFβ 轴在 GBM 发生、低级别向高级别进展和免疫逃逸中的因果作用是否可被遗传模型进一步验证。

【赵文剑】

4. 间皮素是人脑膜瘤表面抗原并可被 CAR-T 细胞有效靶向

Mesothelin is a surface antigen present on human meningioma and can be effectively targeted by CAR T-cells

Rishab Ramapriyan and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3104–3118, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf155

核心主题与研究目的：

本文研究脑膜瘤是否存在可用于 CAR-T 治疗的稳定表面抗原。高级别和复发脑膜瘤在手术、放疗后缺乏有效系统治疗，细胞治疗受限于靶点不足。作者围绕间皮素展开验证：先确认其在不同 WHO 级别脑膜瘤中的蛋白和转录表达，再构建间皮素 CAR-T，评估其对细胞系、患者来源原代细胞和类器官/肿瘤球模型的杀伤能力。

研究背景：

WHO 2-3 级脑膜瘤约占脑膜瘤的 20%，复发率和死亡风险显著高于 1 级肿瘤，尤其多次复发或 NF2 相关脑膜瘤治疗选择有限。间皮素在间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌等实体瘤中已作为 CAR-T 靶点进入临床研究，安全性经验相对较多。将其引入脑膜瘤的前提是必须证明：脑膜瘤细胞表面确有可识别抗原；表达覆盖足够患者比例；靶向后能产生抗肿瘤效应；并可建立临床筛选和疗效监测方法。

研究方法：

研究采用多平台验证间皮素表达，包括人脑膜瘤手术标本免疫组化（IHC）、流式细胞术、ddPCR、单细胞 RNA 测序和外周血细胞外囊泡 RNA 检测。CAR-T 构建采用第二代设计，含 SS1 scFv、CD8 铰链和跨膜区、4-1BB 共刺激结构域、CD3ζ 信号结构域及 mCherry 报告。功能实验包括 Jurkat NFAT-luciferase 激活实验、活细胞成像杀伤实验、细胞凋亡、细胞因子检测，并引入患者来源高等级脑膜瘤器官型肿瘤球（PDOTS）作为更接近原始微环境的验证系统。

主要结果：

表达谱显示，间皮素在脑膜瘤各 WHO 级别中均可检测。机构队列 IHC 中，39 例样本有 24 例阳性（62%）；WHO 1 级为 13/22（59%），WHO 2 级为 9/13（69%），WHO 3 级为 2/4（50%）。阳性样本中平均阳性细胞比例分别为 62%、78% 和 45%，H-score 均值约 104。外部 80 例组织芯片进一步验证了表达存在。流式证实患者来源细胞表面可检测间皮素，包括多次复发的 WHO 3 级间变性脑膜瘤；NF2 相关复发 1 级脑膜瘤亦可见类似表达。

单细胞 RNA 测序在 12 例脑膜瘤约 60000 个细胞中显示，间皮素转录本存在于所有分析肿瘤，主要富集于肿瘤细胞；按级别分层，约 72% 的 1 级、80% 的 2 级和 70% 的 3 级肿瘤细胞表达间皮素。ddPCR 与 IHC 阳性相关，3 例配对血浆-肿瘤样本中，血浆细胞外囊泡间皮素转录水平与肿瘤表达部分一致，提示未来可作为非侵入性筛查或监测工具。

功能上，间皮素 CAR-T 对间皮素阳性脑膜瘤细胞产生抗原特异性激活，而 CD19 CAR-T 对照无明显反应。杀伤实验显示，间皮素 CAR-T 以效靶比依赖方式清除人脑膜瘤细胞，并在患者来源 2 级脑膜瘤原代细胞（约 41% 间皮素表达）中诱导明显肿瘤细胞死亡；活细胞成像可见 CAR-T 扩增和持续清除肿瘤，而未转导 T 细胞或 CD19 CAR-T 条件下肿瘤细胞继续增殖。PDOTS 模型进一步支持该策略在保留三维结构和部分肿瘤-免疫相互作用背景下仍具活性。

结论与未来研究方向：

本文为复发/高级别脑膜瘤 CAR-T 治疗提供了较完整的靶点验证链条：间皮素覆盖多个级别和分子背景，位于细胞表面，可通过现有 CAR-T 构建有效识别并杀伤。临床转化仍需解决表达阈值、空间异质性、抗原阴性逃逸、颅内给药路径及炎症毒性监测。ddPCR 和血浆外泌体 RNA 可作为筛选与随访工具，但需要更大队列确定截断值。对于缺乏系统治疗的复发脑膜瘤，间皮素 CAR-T 的下一步应是以表达筛选为基础的早期临床试验，并将 PDOTS 用于患者层面的疗效预测。

【赵文剑】

5. 结直肠癌脑转移及颅内进展的基因组学关联

Genomics correlates of brain metastasis and progression in colorectal cancer

Chengcheng Gui and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3121–3131, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf198

核心主题与研究目的：

本文研究结直肠癌（CRC）发生脑转移及脑转移局部治疗后颅内进展的基因组学基础。CRC 脑转移相对少见，常出现在晚期、治疗耐受或广泛转移阶段，因此既往很难建立足够规模的分子队列。作者利用 MSK-IMPACT 大型临床测序数据，比较原发灶、颅外转移灶和脑转移灶的基因组差异，试图识别哪些原发肿瘤更容易发生脑转移，以及哪些脑转移分子特征提示局部治疗后更易颅内复发。

研究背景：

CRC 脑转移虽发生率低，但一旦出现常伴随生存缩短、神经认知损害和生活质量下降。手术和立体定向放射外科（SRS）可改善局部控制，但缺少分子层面的风险分层工具。其他实体瘤中，EGFR、ALK、HER2、BRAF 等改变已被用于理解脑转移倾向和脑内治疗策略；CRC 中 RAS、PIK3CA、MYC、FGA 等与转移部位相关的证据有限，且脑转移样本稀缺。本文的研究缺口在于将“是否发生脑转移”和“脑转移后是否颅内进展”放入同一测序框架分析。

研究方法：

研究纳入 2014-2024 年在 Memorial Sloan Kettering 接受 MSK-IMPACT 测序的 CRC 患者。肿瘤样本按取材部位分为原发灶（PT）、颅外转移灶（EM）和脑转移灶（BM）。患者按病变范围分为局部区域病变、仅颅外转移和脑转移三类；脑转移由自然语言处理模型初筛后经医生人工确认。MSK-IMPACT 采用肿瘤-正常配对测序，分析体细胞变异、拷贝数改变、TMB、FGA、MSI 状态和通路层面改变。对脑转移患者，进一步比较 BM、EM、PT 的分子差异，并在接受脑转移局部治疗后有随访的患者中探索颅内进展相关基因。

主要结果：

队列共包括 5526 例 CRC 测序患者，其中 267 例确认存在脑转移；脑转移患者中有 152 个原发灶、135 个颅外转移灶和 53 个脑转移灶被测序。与无脑转移患者相比，脑转移患者原发灶的 MSI 频率更低：BM+ 原发灶 MSI 为 2.7%，低于仅颅外转移组 9.4% 和局部病变组 23.4%。在排除 MSI 的原发灶中，TMB 和 FGA 在三组间总体相近，提示脑转移倾向主要不是由全基因组突变负荷或拷贝数负荷整体升高驱动。

原发灶层面，BM+ 患者富集 KRAS、BRAF 和 SMAD4 改变。RAS 通路改变出现在超过 80% 的 BM+ 原发灶中，显著高于仅颅外转移组（81.2% vs 59.2%）和局部病变组（81.2% vs 48.7%）。BRAF 改变虽总体不算高频，但多为 I 类改变，并在从转移性 CRC 诊断到脑转移发生时间的多变量模型中仍为显著预测因素（HR 2.42，95%CI 1.92-3.06）。SMAD4 改变在 BM+ 原发灶中也更常见，与既往 SMAD4 信号缺失促进转移潜能的前临床证据一致。

脑转移灶与颅外病灶之间存在进一步分化。BM 样本相较 EM 和 PT 具有更高 TMB、FGA，并富集 TP53、SMAD4、MYC、NKX3-1 等改变；SMAD4 杂合性缺失在 BM 中也更常见。脑转移局部治疗后的进展分析显示，后续发生颅内进展者的 BM 中 SMAD4 和 PI3K 通路改变更常见，虽然部分比较仅呈趋势，但方向一致。SMAD4 改变以拷贝数丢失为主，双等位基因丢失在脑转移灶中比例更高，提示 SMAD4 缺失可能同时参与脑定植和治疗后颅内控制失败。

结论与未来研究方向：

本文显示 CRC 脑转移并非随机晚期事件，而与原发灶 RAS/BRAF/SMAD4 背景、脑转移灶进一步基因组不稳定及 SMAD4/PI3K 改变相关。临床上，这些结果可用于建立脑转移筛查和局部治疗后随访的分子风险框架，例如对 RAS 通路、BRAF 或 SMAD4 改变的转移性 CRC 患者提高 CNS 警惕，对 SMAD4/PI3K 改变脑转移考虑更密切 MRI 随访或强化颅内治疗策略。局限性在于单中心、回顾性、脑转移测序多来自切除病例，可能偏向可手术病灶；未来需要多中心队列和前瞻性影像随访验证这些标志物能否真正改变筛查和治疗决策。

【赵文剑】

6. 乳腺癌脑转移中 STAT3 表达与分子亚型相关并影响临床结局

STAT3 expression in brain metastases from breast cancer is correlated with molecular subtype and impacts clinical outcome

Alessia Pellerino and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3132–3144, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf187

核心主题与研究目的：

本文研究乳腺癌脑转移周围反应性星形胶质细胞中 pSTAT3 表达是否具有分子亚型特异性，并是否影响术后颅内复发风险。既往前临床研究提示，脑转移周围 pSTAT3 阳性星形胶质细胞可形成促转移和免疫抑制微环境，但在人类乳腺癌脑转移中的预后意义尚不明确。作者以完全切除脑转移样本为核心，结合动物模型，评估 STAT3 是否可作为随访分层和潜在治疗靶点。

研究背景：

乳腺癌脑转移发生风险受分子亚型影响，约 15% HR 阳性、31% HER2 阳性和 32% 三阴性转移性乳腺癌患者可发生脑转移。HER2 阳性疾病已有 tucatinib、T-DXd 等 CNS 活性药物，但三阴性脑转移治疗选择仍有限。脑微环境中反应性星形胶质细胞可通过 STAT3 通路抑制 CD8+ T 细胞活化、诱导 TIMP1 等免疫抑制因子，促进脑转移生长和浸润。本文将这一机制带入临床病理队列，判断其是否与复发模式和颅内 PFS 相关。

研究方法：

研究从 Turin 与 RENACER 队列识别 105 例乳腺癌脑转移患者，其中 100 例有可用于分析的肿瘤/瘤周组织。通过免疫组化评估脑转移周围反应性星形胶质细胞的 pSTAT3 表达，并按低表达（0-1）与高表达（2-3）分组。研究关联 pSTAT3 与乳腺癌分子亚型、颅内复发模式、颅内无进展生存（i-PFS）及临床变量。实验模型方面，使用三阴性 MDA-231 BrM 与 HER2 阳性 HCC1954 BrM 细胞建立脑转移模型，检测反应性星形胶质细胞 pSTAT3，并在脑片培养中评估 STAT3 抑制剂 silibinin 的效应。

主要结果：

100 例脑转移中，高 pSTAT3 表达见于 57%。其分布呈明显分子亚型差异：三阴性脑转移中高表达比例为 80.9%，显著高于 HER2 阳性（43.2%）和 luminal 型（33.3%）（p=0.002）。动物模型重复了这一差异：三阴性 MDA-231 BrM 病灶中约 50% 反应性星形胶质细胞 pSTAT3 阳性，而 HER2 阳性 HCC1954 BrM 中约 13% 阳性（p=0.0001），支持 STAT3 激活不是单纯人类样本偏倚。

临床结局方面，截至 2024 年 11 月，54/100 患者发生颅内复发，其中局部进展 37.0%，远处颅内进展 46.3%，局部合并远处进展 16.7%；4 例发生软脑膜播散，均为高 pSTAT3 表达。高 pSTAT3 组颅内复发比例更高（66.7% vs 33.3%，p=0.0353），全队列中位 i-PFS 更短（9 个月 vs 28 个月，p=0.0002）。按亚型分层后，这一预后差异主要由三阴性脑转移驱动：三阴性患者高 pSTAT3 组中位 i-PFS 7 个月，低表达组 21 个月，12 个月 i-PFS 分别为 12.7% 和 85.3%，HR 5.01（95%CI 2.04-12.27，p=0.0004）。luminal 和 HER2 阳性亚型中趋势存在但未达统计学显著。

治疗探索提示，三阴性与 HER2 阳性脑转移模型对 STAT3 抑制的敏感性不同，三阴性模型对 silibinin 呈更一致反应。这与临床样本中三阴性脑转移 pSTAT3 富集及预后影响一致，提示“肿瘤亚型-星形胶质细胞反应-STAT3 依赖”可能构成可转化轴线。

结论与未来研究方向：

pSTAT3 阳性反应性星形胶质细胞可作为乳腺癌脑转移术后颅内复发风险标志，尤其适用于三阴性脑转移。实际应用上，脑转移切除标本的 pSTAT3 评分可能帮助决定 MRI 随访强度，并为三阴性患者设计 STAT3 靶向或微环境干预试验提供依据。局限性包括随访时间短、死亡事件不足而无法充分分析 OS，且本研究未直接在该队列中证明 pSTAT3 的功能因果。后续需要前瞻性多中心验证、标准化免疫组化评分，并评估 silibinin 或更特异 STAT3 抑制策略在三阴性脑转移中的 CNS 活性。

【赵文剑】

7. 纵向胶质母细胞瘤空间分析揭示治疗后细胞结构的稳定改变

Spatial profiling of longitudinal glioblastoma reveals consistent changes in cellular architecture, post-treatment

Shoaib Ajaib and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3145–3160, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf190

核心主题与研究目的：

本文研究 IDH 野生型 GBM 从初诊到复发过程中，空间细胞架构如何改变。既往空间研究提出初诊 GBM 存在由缺氧驱动的层状组织结构，但治疗后复发肿瘤是否保留这种结构、哪些非肿瘤细胞参与复发生态位重建仍不清楚。作者通过配对初发-复发样本的成像质谱流式和空间转录组，分析治疗后 GBM 微环境中细胞比例、细胞互作和空间邻域的变化。

研究背景：

GBM 标准治疗包括手术切除、放疗和 TMZ，但复发几乎不可避免。复发不仅是残留肿瘤细胞的重新增殖，也可能伴随治疗压力下微环境重构。以往单细胞和 bulk 去卷积研究提示复发 GBM 中少突胶质细胞、星形胶质细胞等正常脑细胞成分增加，但缺少空间关系证据。理解这些细胞是否与肿瘤细胞形成新互作，有助于解释复发后治疗抵抗和免疫治疗失败。

研究方法：

研究纳入 5 例 IDH 野生型 GBM 患者的初发和首次局部复发配对样本，所有患者均接受放疗和 TMZ。每个样本选择 3 个空间不同的 1 mm² ROI，共 30 个 ROI。作者使用 34 抗体成像质谱流式面板，标记肿瘤细胞、免疫细胞、正常脑细胞、血管细胞及 Ki67、HIF1A、SNAI1 等状态指标。图像经 Cellpose 分割、Harmony 批次校正、逻辑门控细胞注释，并以 Delaunay 图、邻域聚类和空间 context 分析细胞互作。部分配对样本进一步用 NanoString CosMX Human 6k RNA 面板做空间转录组验证，并映射至既往定义的 GBM 空间元程序。

主要结果：

研究共标注约 107000 个细胞。自动化细胞分类与连续切片 bulk RNA 去卷积、神经病理医师人工评分相互验证，免疫细胞评分相关 r=0.55（p=0.02），血管细胞评分相关 r=0.84（p=5.8e-9）。ROI 间分析显示，同一患者同一手术样本内的微环境差异小于患者间差异，因此后续将每个样本 3 个 ROI 合并以提高分析稳定性。

治疗后复发样本出现可重复的细胞构成改变：免疫和肿瘤细胞比例有下降趋势，血管细胞显著下降（Wilcoxon p=9.88E-03），正常脑细胞进入或保留于复发微环境的比例增加。讨论中作者指出，血管成分减少可能反映手术去除高度血管化肿瘤核心及复发灶对血管依赖下降，也可解释抗 VEGF 治疗在 GBM 中难以带来持久生存获益。

少突胶质细胞和星形胶质细胞是复发微环境中的重点变化。少突胶质细胞在复发时增加，并与其他细胞的空间互作显著增强；其中与肿瘤细胞的复发特异互作主要集中在间质型（MES）肿瘤细胞。由于少突胶质细胞可通过髓鞘化和 Angiopoietin-2 等信号影响神经活动及肿瘤侵袭，作者认为其可能参与治疗后 GBM 恢复和浸润。所有肿瘤细胞在复发时均显示 EMT/SNAI1 相关状态增强，提示治疗后更偏侵袭性和间质化。

星形胶质细胞在复发样本中增加最明显，并与肿瘤细胞形成最多复发特异性互作。空间组织层面，初诊 GBM 更符合由缺氧驱动的多层结构；复发 GBM 则不再明显维持原有缺氧层状架构，而更受反应性星形胶质细胞和非恶性脑细胞互作影响。空间转录组将细胞邻域映射到 Greenwald 等定义的 GBM 元程序，显示复发样本中细胞邻域的中心性和跨邻域连接增强，提示复发不是单一克隆扩张，而是肿瘤-脑实质互作网络重组。

结论与未来研究方向：

本文强调治疗后 GBM 的关键变化不是简单“肿瘤细胞减少后再生长”，而是血管依赖下降、正常脑细胞尤其少突胶质细胞和反应性星形胶质细胞整合增强，以及肿瘤细胞间质化和细胞互作增加。该结果提示复发模型和药物筛选不应只使用初诊肿瘤细胞，而需纳入治疗后脑微环境。局限性是样本量仅 5 例、主要为相关性分析、34 个蛋白标志物对细胞亚型分辨有限。未来需要更大配对队列和功能实验验证少突胶质细胞、反应性星形胶质细胞与 MES 肿瘤细胞互作是否可作为复发治疗靶点。

【赵文剑】

CLINICAL INVESTIGATIONS

1. 基于微流控实时 PCR 装置的成人型弥漫性胶质瘤术中快速遗传分析

Rapid Intraoperative Genetic Analysis of Adult-type Diffuse Gliomas Using a Microfluidic Real-Time Polymerase Chain Reaction Device

Sachi Maeda and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3161–3173, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf188

核心主题与研究目的：

本文开发并验证一种基于 GeneSoC® 微流控实时 PCR 的术中快速基因分型系统，用于检测成人型弥漫性胶质瘤中 IDH1 R132H 和 TERT 启动子 C228T/C250T 突变。研究目的有两层：一是术中快速支持 WHO CNS 5 分子诊断，尤其识别 IDH 野生型、具有 GBM 分子特征的肿瘤；二是通过连续取样检测突变状态，辅助判断切除边界。

研究背景：

WHO CNS 5 已将 IDH、TERT 启动子、1p/19q 共缺失、CDKN2A/B 纯合缺失、EGFR 扩增及 +7/-10 等纳入成人型弥漫性胶质瘤诊断。术中冰冻和影像可提示肿瘤类型，但难以快速判断关键分子状态。TERT 启动子突变不能用免疫组化检测，而 IDH 野生型低级别形态肿瘤若伴 TERT 突变等分子特征，应按 GBM 处理。传统测序和甲基化分类耗时长，难以影响当次手术决策；因此术中 20-30 分钟级别的基因检测具有现实意义。

研究方法：

研究共分析 187 例胶质瘤，其中 67 例用于回顾性条件建立，120 例用于术中检测验证。GeneSoC® 平台利用微流控热循环，可在约 20 分钟内完成 50 个 PCR 循环。作者以人工 DNA 载体和冷冻肿瘤样本确定荧光阈值及检测下限，并用 Sanger 测序、ddPCR 等作为参照。检测对象包括 IDH1 R132H 和 TERT C228T/C250T。术中样本采用煮沸法快速提取 DNA，评估从组织采集到结果输出的时间、敏感性、特异性和边界检测可行性。

主要结果：

平台性能显示，IDH1 R132H 检测从 DNA 上机到结果平均 14.29 分钟，TERT C228T/C250T 平均 17.15 分钟；煮沸法 DNA 制备用时平均 7.57 分钟。因此从肿瘤取材到 IDH1 R132H 结果约 21.86 分钟，到 TERT 结果约 24.72 分钟。回顾性 67 例样本包括 IDH 突变星形细胞瘤 21 例、IDH 突变且 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤 22 例、IDH 野生型 GBM 24 例；ROC 分析中 IDH1 R132H 和 TERT C228T/C250T 的 AUC 均为 1.0，阈值分别设为 20 和 10。

检测下限方面，人工 DNA 和肿瘤 DNA 均显示至少可检测 5% 变异等位基因频率（VAF）的 IDH1 R132H 和 TERT C228T/C250T。术中 120 例验证中，IDH1 R132H 检测敏感性 0.985、特异性 0.982；TERT C228T/C250T 敏感性和特异性均为 1.000。由于 IDH 突变中超过 95% 为 IDH1 R132H，少突胶质细胞瘤中 TERT 启动子突变也高度常见，该组合可覆盖成人型弥漫性胶质瘤术中诊断中的大部分关键分子场景。

边界应用是本文的转化亮点。作者在一例 IDH 突变胶质瘤中进行多点连续 GeneSoC® 分析，能够识别 IDH1 R132H 突变转阴的边界区域，从而为判断残余肿瘤提供分子层面信息。与快速 IHC、刺激拉曼组织学和涂片相比，GeneSoC® 的优势在于可检测启动子突变并可多次重复；局限是无法覆盖罕见 IDH1/IDH2 变异、EGFR 扩增、+7/-10、CDKN2A/B 缺失和全局甲基化类别。

结论与未来研究方向：

GeneSoC® 微流控实时 PCR 可在术中 25 分钟内高准确度检测 IDH1 R132H 和 TERT 启动子热点突变，既能辅助成人弥漫性胶质瘤即时分子诊断，也可能作为切除边界评估工具。未来临床应用需要扩展检测面板，纳入罕见 IDH、1p/19q、CDKN2A/B、EGFR 或快速甲基化指标，并建立术中分子结果如何改变切除范围的决策算法。对于功能区 IDH 突变胶质瘤，快速分型还可能与术后 IDH 抑制剂策略结合，重新平衡最大安全切除和功能保护。

【赵文剑】

2. 术前栓塞改善非典型 WHO 2 级脑膜瘤局部控制并调节基因表达

Preoperative embolization improves local control and modulates gene expression in atypical WHO grade 2 meningioma

Alexander F Haddad and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3176–3188, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf203

核心主题与研究目的：

本文重新评估术前栓塞在非典型 WHO 2 级脑膜瘤中的作用。传统上，脑膜瘤栓塞主要被视为减少术中出血、缩短手术时间的辅助操作，但其对长期肿瘤控制和肿瘤分子状态的影响很少被系统研究。作者将临床结局、倾向评分匹配和多组学分析结合，探讨术前栓塞是否不仅影响手术过程，还可能通过缺血/缺氧诱导的转录改变降低复发风险。

研究背景：

脑膜瘤是最常见的原发颅内肿瘤，WHO 2 级非典型脑膜瘤复发风险介于良性和间变性脑膜瘤之间，治疗策略常需要在最大安全切除、术后放疗和复发后系统治疗之间权衡。术前栓塞常用于大体积、血供丰富、供血动脉可安全进入的脑膜瘤，但既往研究多关注失血量、手术时间和并发症，对 RFS 的结论不一致，更缺少分子机制解释。

研究方法：

研究回顾性纳入 1997-2021 年单中心切除的非典型 WHO 2 级脑膜瘤患者，排除既往放疗病例。临床分析采用单变量、多变量 Cox 模型和倾向评分匹配。栓塞适应证由术前 MRI、神经外科医生偏好和介入医师安全评估决定，常见原因包括肿瘤较大、供血血管位置适合及可栓塞性。分子层面，作者利用可用的 DNA 甲基化谱、bulk RNA 测序和靶向基因表达谱，比较栓塞与非栓塞肿瘤的通路变化。

主要结果：

共纳入 319 例非典型 WHO 2 级脑膜瘤，其中 106 例（33.2%）接受术前栓塞。栓塞组初始肿瘤更大（5.6 cm vs 4.2 cm，p<0.001），肢体无力更常见（12.3% vs 3.3%，p=0.004），平均栓塞至手术间隔 6.8 天。倾向匹配后形成 102 对患者，匹配因素包括部位、脑侵袭、骨受累、切除程度、既往手术和术后放疗等。未按肿瘤大小匹配，因为肿瘤大小与是否栓塞高度相关。

围手术期结果显示，匹配后栓塞组总失血量和手术时间表面上更高（585 mL vs 357 mL；7.6 小时 vs 5.1 小时），但按肿瘤最大径校正后差异消失：失血量为 87.6 vs 94.1 mL/cm（p=0.332），手术时间为 1.3 vs 1.4 小时/cm（p=0.463）。线性回归亦未显示术前栓塞与失血量或手术时间独立相关。手术并发症和术后神经缺损/症状发生率无显著差异，说明在该队列中，栓塞并未带来明确围手术期获益或额外风险。

长期控制方面，术前栓塞在倾向匹配多变量分析中与更长无复发生存相关（RFS，HR 0.55，95%CI 0.31-0.96，p=0.037）。获益在次全切除患者中最明显：中位 RFS 16.2 年 vs 5.9 年（p=0.045），HR 0.32（95%CI 0.14-0.70，p=0.005）。这一结果提示，栓塞可能特别有助于残余肿瘤控制，而不只是让手术更容易完成。

分子分析为这种现象提供解释。栓塞肿瘤富集细胞分化和缺氧相关通路，同时下调有丝分裂和细胞周期进展相关通路。作者推测，供血阻断造成的缺氧和营养限制可能降低肿瘤细胞活性、抑制残余细胞增殖，从而在次全切除后表现为更长 RFS。该分子图谱也提示栓塞可作为一种“局部生物学干预”，而不仅是机械性减少供血。

结论与未来研究方向：

在非典型 WHO 2 级脑膜瘤中，术前栓塞与更好局部控制相关，尤其适用于难以全切、预计会有残余病灶的病例。临床实践中，栓塞决策不应只围绕出血量和手术时间，也应考虑其可能的长期肿瘤控制效应。局限性包括单中心回顾性、栓塞选择偏倚、缺乏中央病理复核及分子数据并非所有患者可用。未来需要多中心前瞻性队列验证 RFS 获益，明确哪些血供模式、栓塞程度、栓塞至手术间隔和甲基化/转录亚型最可能获益，并探索缺氧诱导变化是否可与放疗或细胞周期/表观遗传药物联合利用。

【赵文剑】

3. 中枢神经系统肿瘤多中心篮子试验发现 CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 对复发脑膜瘤具有活性

Multicenter basket trial for Central Nervous System tumors identifies activity of the CDK4/6 inhibitor abemaciclib in recurrent meningioma

Thomas J Kaley and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3189–3199, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf184

核心主题与研究目的：

本文报道一项信号探索型 CNS 肿瘤篮子试验，评估血脑屏障穿透能力较好的 CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 在多类复发原发中枢神经系统肿瘤中的疗效。研究初衷是利用细胞周期通路在肿瘤中的普遍失调寻找跨病种治疗信号；最终结果显示，胶质瘤队列缺乏明确活性，而复发/进展性脑膜瘤队列表现出值得进一步验证的疾病稳定和 PFS 获益。

研究背景：

复发脑膜瘤，尤其 WHO 2-3 级或多次手术/放疗后进展者，缺少获批系统治疗。CDK4/6-cyclin D-RB 通路调控细胞周期，除 RB1 功能缺失肿瘤外，理论上可被 CDK4/6 抑制阻断。Abemaciclib 已用于乳腺癌，并有一定 CNS 穿透证据，因此适合作为原发脑肿瘤的再利用候选。篮子试验设计允许在多个 CNS 肿瘤队列中快速寻找疗效信号，并在出现活性时扩展特定队列。

研究方法：

这是一项多中心、研究者发起、开放标签、非随机篮子试验（NCT03220646），2017 年 11 月至 2022 年 6 月在 MSK、Lehigh Valley Hospital 和 Hartford Hospital 开展。Abemaciclib 按乳腺癌推荐剂量 200 mg 口服每日 2 次，28 天为一周期。队列包括复发 IDH 野生型 2-3 级胶质瘤、计划手术的复发胶质瘤、复发 IDH 突变胶质瘤、复发脑膜瘤及其他复发原发 CNS 肿瘤。主要终点为影像缓解和 6 个月 PFS，次要终点包括 OS 和毒性，并进行肿瘤 NGS 探索。

主要结果：

胶质瘤相关队列整体缺乏活性。IDH 野生型胶质瘤队列 9 例中多数在首次评估前后迅速停药，仅 1 例 6 个月无进展；计划手术胶质瘤队列 12 例中仅 3 例 6 个月无进展；IDH 突变胶质瘤队列 10 例中仅 2 例 6 个月无进展。所有胶质瘤患者中仅见 1 例部分缓解，研究者据此停止扩展胶质瘤队列，将后续重点转向脑膜瘤。

脑膜瘤队列共纳入 22 例复发/进展性患者，其中 WHO 1 级 2 例、WHO 2 级 11 例、WHO 3 级 8 例、未知级别 1 例（治疗后切除为 2 级）。患者中位年龄 67 岁，21 例既往手术，全部既往放疗，中位既往治疗线数 3.5，属于重度预处理人群。11 例有基线灌注 MRI 者均显示复发病灶高灌注，支持其为活跃进展而非单纯放射后改变。

疗效方面，脑膜瘤全队列中位 PFS 为 15 个月（95%CI 6.5-未达到），中位 OS 为 32.9 个月（95%CI 10.7-未达到），6 个月 PFS 为 68.2%（95%CI 51.3%-90.7%）。22 例均可评估影像反应，16 例（73%）稳定，6 例（27%）进展，未见客观缓解。若仅分析 19 例 WHO 2-3 级脑膜瘤，中位 PFS 达 20 个月，PFS6 仍为 68%，超过 RANO 建议的活性阈值 49%。安全性方面，整体耐受可接受，常见 1-2 级不良反应包括腹泻、疲乏、血小板减少等；3 级事件较少，无 4-5 级治疗相关事件，但有 3 例患者因未达进展标准前主动退出。

结论与未来研究方向：

Abemaciclib 在复发胶质瘤中缺乏足够信号，但在复发高级别脑膜瘤中显示出疾病稳定和 PFS 延长，提示 CDK4/6 抑制可能成为脑膜瘤系统治疗方向。由于该研究为单臂、样本量小、以稳定病灶和历史阈值比较为主，不能直接证明生存获益；下一步应开展专门针对复发 WHO 2-3 级脑膜瘤的前瞻性试验，纳入治疗前体积增长率、NF2/RB/CDKN2A/B 等分子状态、灌注影像和患者报告结局，明确哪些脑膜瘤真正依赖 CDK4/6-RB 通路。

【赵文剑】

4. 胶质母细胞瘤干样恶性细胞比例的瘤内保留、预后影响及影像甲基化组学特征

Intra-tumoral Preservation of the Stem-like Malignant Cell Proportion in Glioblastoma, Prognostic Impact, and its Radiomethylomic Signatures

Yuji Matsumoto and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3200–3213, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf175

核心主题与研究目的：

本文研究 GBM 中干样恶性细胞比例是否具有瘤内异质性，及其是否可通过 MRI 非侵入性预测。作者的核心发现是：虽然 GBM 的甲基化亚类在不同取样点可异质，但“干样细胞占全部恶性细胞的比例”在同一肿瘤内相对均一，因而可作为全肿瘤层面的生物学特征。该特征与预后不良、MGMT 甲基化获益削弱及 RTK I 甲基化亚型相关，并可由结合常规和生理 MRI 的影像甲基化模型预测。

研究背景：

GBM 治疗抵抗与瘤内异质性密切相关。单细胞多组学已显示 GBM 干样细胞可呈 NPC-like、OPC-like 等状态，并具自我更新、肿瘤传播和治疗抵抗能力。但临床甲基化分析通常依赖单点取样，可能低估全肿瘤状态。另一方面，影像组学可从术前 MRI 提取空间和生理特征，但其与甲基化定义的恶性细胞状态之间关系尚未建立。本文试图连接多点甲基化、细胞组成解卷积和 MRI 影像组学。

研究方法：

研究分析 133 例 GBM 患者的 248 个样本，其中 42 例患者有 157 个多点取样样本，每例 3-4 个取样点；另有 91 例单点取样用于扩展分析。样本使用 Illumina MethylationEPIC v1.0/v2.0 芯片，并经 DKFZ/Heidelberg CNS 肿瘤分类器筛选为 GBM IDH 野生型且属于 RTK I、RTK II 或 MES 甲基化亚类。作者采用两套甲基化解卷积方法估计干样/分化恶性细胞成分、微环境细胞类型和甲基化亚型成分。影像模型使用多参数 MRI 特征，支持向量机预测干样肿瘤状态和预后分层，比较常规 MRI 与 DTI、DSC 等生理序列的增益。

主要结果：

多点取样显示，甲基化亚类本身存在瘤内异质性：42 例多点队列中 31 例（74%）亚类一致，11 例（26%）存在 RTK I/RTK II、RTK I/MES 或 RTK II/MES 组合。然而，干样细胞占恶性细胞比例在同一肿瘤不同取样点间保持相对一致，提示其不是局部随机状态，而是全肿瘤层面的稳定生物学属性。

在扩展队列中，高干样比例定义的 Stem-like Tumors 具有显著较短 OS。更重要的是，MGMT 启动子甲基化的传统生存优势在 Non-Stem-like Tumors 中存在，但在 Stem-like Tumors 中明显削弱；文中示例显示，Stem-like Tumors 内 MGMT 甲基化与未甲基化者中位 OS 接近（392 天 vs 369 天，p=0.42）。这提示干样表观遗传程序可能覆盖或抵消 MGMT 甲基化对烷化剂敏感性的预测作用。

分子层面，Stem-like Tumors 与 RTK I 成分强相关，并与 RTK II、典型 MES 成分负相关。加权共表达网络显示，其相关模块富集于突触信号和细胞周期正调控，符合干样细胞的发育程序和增殖优势。影像上，Stem-like Tumors 呈更侵袭性和浸润性表型；将 DTI、DSC 等生理 MRI 加入常规 MRI 后，模型预测干样状态和联合 MGMT/干样预后分类的能力提高，说明水扩散、灌注和组织结构特征可部分反映甲基化定义的干样生物学。

结论与未来研究方向：

本文将 GBM 干样细胞比例确立为一个相对均一、具有预后意义且可被影像近似捕捉的全肿瘤特征。临床意义在于，MGMT 甲基化不应孤立解释；高干样比例患者即使 MGMT 甲基化，也可能烷化剂获益有限。未来需要在前瞻性队列中验证影像甲基化模型的可迁移性，并评估干样比例能否用于临床试验分层、治疗强化或干样细胞靶向策略。局限性包括样本来源单一、影像模型需外部验证、多点甲基化仍不能覆盖全肿瘤连续空间。

【赵文剑】

5. 放疗在恶性周围神经鞘瘤中的作用及 NF1 状态对结局的影响：多中心队列研究

The role of radiotherapy in MPNST and the impact of NF1 status on outcomes: Insights from a multicenter cohort study

Christianne Y M N Jansma and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3214–3223, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf186

核心主题与研究目的：

本文评估放疗在原发恶性周围神经鞘瘤（MPNST）术后局部控制中的作用，并重点分析 NF1 相关 MPNST 是否与散发 MPNST 存在不同放疗获益。MPNST 侵袭性强、局部复发率高，手术是核心治疗，但放疗应用受肉瘤指南、局部控制需求、创口并发症和 NF1 患者继发肿瘤风险共同影响。作者希望在大规模多中心队列中回答：放疗是否降低局部复发；NF1 状态是否改变这种效应。

研究背景：

MPNST 约 25%-50% 与 NF1 相关，NF1 患者终生 MPNST 风险为 8%-13%，显著高于普通人群。软组织肉瘤指南通常建议对大体积、高级别、切缘阳性或深部肿瘤考虑放疗，但 MPNST 是否完全遵循一般软组织肉瘤规律仍不明确。NF1 相关肿瘤可能具有不同分子生物学、发生背景和放射敏感性，且患者可能更担心放射诱导肿瘤，因此需要单独分析。

研究方法：

研究基于 MONACO 多中心队列，纳入荷兰 9 家肉瘤中心和 Mayo Clinic 1988-2019 年接受原发肿瘤手术治疗且病理确诊 MPNST 的患者。排除诊断时转移、未手术、R2 切除、缺失放疗资料或既往已局部复发者。收集年龄、NF1 状态、肿瘤大小、深度、FNCLCC 分级、部位、切缘、Triton 状态、放疗时机和生存结局。主要终点为放疗使用和局部复发，采用多变量逻辑回归和 Cox 模型分析。

主要结果：

755 例 MONACO 数据库患者中，最终 499 例进入分析；其中 165 例（33.1%）为 NF1 相关，281 例（56.3%）接受放疗。中位随访 60.5 个月。放疗更常用于较大、高级别和四肢部位肿瘤；高分级（OR 2.41，95%CI 1.20-4.84，p=0.013）和四肢部位（OR 1.82，p=0.050）与放疗使用相关。NF1 与散发病例之间放疗使用率无显著差异，NF1 患者放疗率为 57.0%。

全队列共有 143 例（28.7%）发生局部复发，中位复发时间 10.9 个月。放疗并未改善 OS，但对局部复发的影响呈 NF1 依赖性：散发 MPNST 中放疗与局部复发风险降低相关（HR 0.530，95%CI 0.354-0.793），而 NF1 亚组未见获益（HR 1.00，95%CI 0.545-1.85）。在 NF1 患者中，显微镜阳性切缘 R1 是局部复发的唯一显著风险因素（HR 2.1，95%CI 1.19-3.79）。

放疗剂量方面，散发 MPNST 新辅助放疗中位剂量 50 Gy，辅助放疗中位 60 Gy；NF1 相关病例剂量和分割类似，说明结果差异不太可能由剂量分配差异解释。作者认为，NF1 相关 MPNST 的生物学差异可能影响放疗效应，但也需考虑回顾性队列中放疗指征偏倚和基线风险不平衡。

结论与未来研究方向：

该多中心队列提示，放疗对散发 MPNST 的局部控制有帮助，但这种关联未能延伸至 NF1 相关 MPNST。对 NF1 患者而言，获得阴性切缘仍是局部控制的关键；放疗应更谨慎地结合切缘、部位、功能保留和继发肿瘤风险个体化决策。未来需要分子层面比较 NF1 与散发 MPNST 的放射敏感性、DNA 修复和微环境差异，并在前瞻性肉瘤注册研究中记录放疗技术、剂量、靶区和创口并发症，避免简单套用一般软组织肉瘤放疗策略。

【赵文剑】

6. 脑转移切除后低分割立体定向放疗与全脑放疗比较：ESTRON 随机 II 期试验结果

Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy versus Whole-Brain Radiotherapy following Brain Metastasis Resection - Results of the ESTRON Randomized Phase 2 Trial

Rami A El Shafie and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3224–3236, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf182

核心主题与研究目的：

ESTRON 是首个前瞻性随机比较脑转移切除后切除腔低分割立体定向放疗（HFSRT）与全脑放疗（WBRT）的 II 期研究。研究核心矛盾是：WBRT 可降低远处颅内复发和软脑膜风险，但带来认知毒性；局部 SRS/HFSRT 可保护认知，但可能增加远处失败。作者采用 7×5 Gy、3-4 mm 安全边界的 HFSRT，试图在提高切除腔局部控制的同时减少 WBRT 毒性。

研究背景：

脑转移手术后不放疗时局部复发可超过 40%-50%。既往 WBRT 是标准辅助治疗，但认知下降限制其应用。随机 III 期研究显示，术后单次 SRS 与 WBRT 相比 OS 相似、认知更好，但切除腔局部控制不理想，1 年局部控制约 61%-72%。单次 SRS 在大切除腔中需降低剂量，也难以设置足够术后靶区边界。HFSRT 通过分割提高 BED、允许更合理 CTV 边界，可能改善切除腔控制。

研究方法：

这是一项单中心随机 II 期试验，56 例切除脑转移患者被随机分配至 HFSRT（35 Gy/7 次）或 WBRT（30 Gy/10 次）。允许存在 ≤10 个额外未切除脑转移灶，HFSRT 组可同时处理其他病灶。主要终点为颅内无进展生存（ic-PFS），次要终点包括切除腔局部控制、OS、软脑膜病（LMD）、治疗相关毒性、神经认知和生活质量。最终 54 例可评估，每组 27 例。

主要结果：

中位随访 24.7 个月。12 个月 ic-PFS 为 HFSRT 44.4% vs WBRT 59.3%，中位 ic-PFS 4.7 vs 15.0 个月，HR 1.72，p=0.080，提示 WBRT 对总体颅内控制有趋势性优势但未达统计学显著。切除腔局部控制方面，HFSRT 表现优异：24 个月 LC 为 94.1%，WBRT 为 85.4%（HR 0.41，p=0.433）。这一结果优于既往术后单次 SRS 研究，支持 7×5 Gy 加宽边界方案可改善局部控制。

OS 两组相近：1 年 OS 为 HFSRT 63.0% vs WBRT 77.8%，中位 OS 17.8 vs 27.0 个月，HR 1.09，p=0.336。失败模式不同：HFSRT 组远处颅内进展和 LMD 更常见，1 年 LMD 风险 27.0%，显著高于 WBRT 的 8.7%（log-rank p=0.03），且 LMD 多发生于照射野外。毒性和认知方面则明显有利于 HFSRT：治疗相关不良事件总数 54 vs 115，3 级事件 11% vs 19%；WBRT 组完全脱发、皮肤反应、疲乏和神经认知下降更突出，HVLT-R 等认知测试和患者报告结局倾向 HFSRT。

结论与未来研究方向：

ESTRON 显示，术后 HFSRT 可在脑转移切除腔获得很高局部控制，并显著降低 WBRT 相关毒性和认知损害；代价是远处颅内失败和 LMD 风险上升。临床决策应按患者全身预后、脑内病灶数、原发肿瘤类型、LMD 风险、随访可及性和认知保护需求个体化。对适合密切 MRI 随访和早期挽救治疗者，HFSRT 是合理标准选项；对高 LMD 风险或广泛微小颅内病灶者，WBRT 或海马保护 WBRT/系统治疗整合仍需考虑。未来的术前 SRS 和术后 SRS vs HFSRT III 期研究将进一步定义最佳时机和分割方案。

【赵文剑】

7. Avelumab 联合全脑放疗治疗实体瘤软脑膜病的 IB 期研究及分子分析

Phase IB Study of Avelumab and Whole Brain Radiotherapy (WBRT) in Patients with Leptomeningeal Disease (LMD) from Solid Tumors: Results and Molecular Analyses

Yolanda Piña and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3237–3249, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf183

核心主题与研究目的：

本文是一项 IB 期研究，评估 PD-L1 抗体 Avelumab 联合 WBRT 治疗实体瘤软脑膜病（LMD）的安全性、早期疗效和脑脊液免疫微环境变化。LMD 预后极差，既往免疫治疗证据有限且多数研究排除 LMD 患者。作者不仅关注 3 个月 OS 和剂量限制性毒性，还通过治疗前后 CSF 单细胞 RNA 测序解析免疫应答和潜在耐药细胞群。

研究背景：

LMD 常见于乳腺癌、肺癌和黑色素瘤，传统中位 OS 仅数周至数月。既往治疗包括鞘内或系统化疗、WBRT/脊髓照射、光子或质子 CSI，生存改善有限。CSF 细胞量低、样本难得，使得 LMD 的免疫微环境长期缺少高分辨率描述。放疗可能增加抗原释放和免疫激活，PD-L1 阻断可能增强 T 细胞应答，因此 Avelumab+WBRT 具有生物学合理性。

研究方法：

研究纳入 15 例实体瘤 LMD 患者，原发肿瘤包括乳腺癌 8 例、肺癌 4 例、鼻咽癌、卵巢癌和胰腺癌各 1 例；中位年龄 59 岁，所有患者既往接受化疗，60% 既往放疗。Avelumab 首次给药在 WBRT 前 14 天开始，并在 WBRT 期间及之后继续，最多 5 个周期。主要终点为安全性和 3 个月 OS（OS3），次要和探索终点包括 PFS、OS、免疫相关不良事件及治疗前后 CSF scRNA-seq。

主要结果：

安全性方面，2 例出现剂量限制性毒性，包括肾上腺功能不全、甲状腺功能减退和肺炎。治疗相关毒性中，5 例为 1/2 级，5 例为 3/4 级；免疫相关不良事件中，5 例为 1/2 级，3 例为 3/4 级。总体上联合方案被认为可耐受，未出现使方案不可行的安全信号。

疗效方面，15 例中 10 例在入组后 3 个月仍存活，OS3 为 67%（95%CI 38%-84%）。中位 OS 为 3.85 个月（95%CI 0.9-34.4），1 年 OS 为 40%（95%CI 16%-63%）；中位 PFS 同为 3.85 个月（95%CI 0.9-12.1），12 个月 PFS 为 33%（95%CI 12%-56%）。考虑到 LMD 的历史生存通常仅 8-10 周或数月，该结果支持进入 II 期验证，但样本量仍不足以判断不同原发肿瘤亚型获益。

CSF scRNA-seq 显示，治疗前 CSF 中存在高比例 CD4+ T 细胞，尤其 Tregs，是重要免疫抑制成分；存在肿瘤细胞的基线样本与短生存相关。治疗后，部分患者出现 CD8+ T 细胞和记忆样 CD4+ T 细胞增加、Tregs 下降，并伴随免疫检查点表达和细胞-细胞互作改变，提示 Avelumab+WBRT 可在 CSF 空间诱导适应性免疫反应。部分终末样本互作由巨噬细胞驱动，结合既往长期应答后耐药案例，提示 CSF 巨噬细胞可能参与免疫逃逸。

结论与未来研究方向：

Avelumab+WBRT 在实体瘤 LMD 中显示可接受安全性和初步临床活性，CSF 单细胞分析提示治疗可降低 Treg、激活 CD8+ T 细胞/巨噬细胞相关通路。下一步 II 期研究应按原发肿瘤、既往免疫治疗、CSF 肿瘤细胞负荷和免疫细胞基线状态分层，并将 CSF scRNA-seq 或更易实施的流式/ctDNA 指标纳入动态监测。关键未解问题包括：哪些患者真正从 PD-L1+WBRT 获益；巨噬细胞和 Tregs 是否需要联合靶向；WBRT 与 CSI、鞘内治疗或系统靶向药如何排序。

【赵文剑】

8. 稳定期弥漫性胶质瘤中可重复的神经认知谱：理解认知异质性的数据驱动方法

Distinct and Reproducible Neurocognitive Profiles in Stable Diffuse Glioma: A Data-Driven Approach to Understanding Cognitive Heterogeneity

Maxine Gorter and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3250–3259, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf197

核心主题与研究目的：

本文用数据驱动方法识别稳定期胶质瘤患者的神经认知功能（NCF）谱系，而不是逐个认知域孤立分析。研究目的是建立可重复、可用于临床和研究的认知分型框架，描述注意、信息处理速度、语言记忆、工作记忆和认知灵活性等域之间的共损害模式，并探索这些模式与肿瘤侧别、治疗史和患者自感认知之间的关系。

研究背景：

多达 80% 脑肿瘤患者在病程中出现认知损害，原因包括肿瘤位置、分子类型、手术、放疗、化疗、抗癫痫药、激素、年龄和教育水平等。既往研究多按单个认知域报告损害，导致不同研究难以比较，也忽略了工作记忆、处理速度和记忆之间常见的共损害。稳定期患者没有临床或影像进展，适合分析肿瘤和既往治疗留下的相对稳定认知后果。

研究方法：

研究使用 Amsterdam UMC 两个队列。研究队列包括 2008-2021 年 108 例成人稳定期 WHO 2-4 级胶质瘤患者；验证队列包括 1997-2000 年 185 例稳定期低级别胶质瘤患者。稳定期定义为抗肿瘤治疗后至少 2 个月且无临床或影像进展。所有患者接受标准化神经心理测评，分为注意、信息处理速度、语言记忆、工作记忆和灵活性 5 个域。测试分数按年龄、性别、教育匹配常模转换为 z 分数，z≤-1.5 定义为临床有意义损害。作者用层次聚类识别认知谱，并用多项逻辑回归分析临床关联。

主要结果：

研究队列 44% 患者至少 1 个认知域受损，其中 62% 存在多域损害。受影响域从高到低为工作记忆（31%）、信息处理速度（23%）、注意（21%）、语言记忆（12%）和灵活性（12%）。验证队列中认知损害比例相近，说明稳定期胶质瘤患者的认知损害并非少数或孤立现象。

层次聚类在两个独立队列中均得到 4 个可重复谱系：认知保留型、记忆型、处理速度/注意型和多域损害型。研究队列中各型比例分别为 44%、22%、17% 和 18%；验证队列为 28%、32%、19% 和 21%，组间分布差异无统计学显著。多域型是最值得临床关注的群体，因为其损害跨多个域，可能更影响日常功能和康复需求。

临床关联总体有限，但有几个稳定信号。研究队列中，右侧肿瘤患者进入处理速度/注意型和多域型的概率低于认知保留型（β=-1.32，p=0.04；β=-2.70，p=0.002），提示左侧或优势半球病变更易产生广泛认知负担。既往单纯放疗或放化疗与多域损害型相关（放疗 β=3.00，p=0.02；放化疗 β=2.25，p=0.046）。自感认知功能较好与处理速度/注意型概率较低相关，但验证队列中自感认知与多域型关联方向不完全一致。年龄、教育、性别、功能状态、肿瘤级别、IDH 状态、病程和抗癫痫药使用均未显示稳定显著关联。

结论与未来研究方向：

稳定期胶质瘤患者的认知功能可归纳为 4 类可重复谱系，且认知损害常呈多域共存。临床上，单一测试异常不足以反映真实认知负担；认知谱可用于随访、康复分层、放疗后认知风险评估和临床试验结局标准化。局限性在于验证队列较早、分子资料不完整，且两队列治疗背景差异较大；后续应在现代分子分类队列中纵向验证这些谱系是否预测工作能力、生活质量、癫痫控制、影像网络改变和认知干预反应。

【赵文剑】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1. 非典型畸胎样/横纹肌样瘤亚型分化轨迹基底部的循环祖细胞样群体

A cycling, progenitor-like cell population at the base of atypical teratoid rhabdoid tumor subtype differentiation trajectories

Enrique Blanco-Carmona and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3260–3275, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf179

核心主题与研究目的：

本文构建覆盖 ATRT-TYR、ATRT-SHH 和 ATRT-MYC 三个分子亚型的单细胞多组学图谱，解析 ATRT 内部细胞状态、亚型特异性发育程序及共同可靶向群体。作者关注的核心问题是：不同 ATRT 亚型是否沿用不同胎儿脑发育轨迹，以及是否存在跨亚型共享、位于分化起点的增殖祖细胞样状态，可作为成熟诱导治疗的切入点。

研究背景：

ATRT 是婴幼儿高度侵袭性中枢神经系统肿瘤，通常由 SMARCB1 失活驱动。甲基化和转录组研究已将其分为 ATRT-TYR、ATRT-SHH 和 ATRT-MYC，但这些亚型如何对应细胞起源、肿瘤内分化结构及治疗脆弱性仍不清楚。目前 ATRT 治疗依赖强化多模态方案，长期毒性突出，且缺乏亚型定制治疗。由于 SWI/SNF 缺陷肿瘤可能保留发育可塑性，基于细胞状态的成熟诱导策略成为值得检验的方向。

研究方法：

研究纳入 19 例原发 ATRT 组织，包括 ATRT-SHH 9 例、ATRT-MYC 4 例、ATRT-TYR 6 例，采用单核 RNA 测序和单核多组学测序获得 36,601 个高质量细胞核，并整合单核 ATAC、空间转录组、公开验证队列和患者来源 tumoroid 模型。作者通过拷贝数推断区分肿瘤与非肿瘤细胞，使用胎儿脑参考图谱、转录因子调控网络和轨迹分析判断亚型对应的发育程序，并在 tumoroid 中进行药物扰动，观察细胞状态是否可被推向非增殖和更分化方向。

主要结果：

三个 ATRT 亚型呈现清晰不同的发育样程序。ATRT-TYR 富集脉络丛和纤毛相关状态，并伴随 LMX1A 等转录因子活性；ATRT-MYC 呈间质样特征；ATRT-SHH 则包含放射状胶质、神经前体和少突胶质前体样状态，POU/RFX 等转录因子参与其调控。这说明 ATRT 的分子亚型不仅是 bulk 层面的分类，也对应不同胎儿脑细胞状态和分化出口。

最关键发现是，18/19 例肿瘤中均存在一个共享的循环祖细胞样群体，比例为 0.3%-11.2%，中位 2.14%。该群体高表达细胞周期基因，富集 S/G2M 期特征，转录状态类似中间祖细胞，并位于各亚型分化轨迹的基底部。换言之，ATRT 内部的亚型差异可理解为从共同增殖性祖细胞样状态出发，向不同胎儿脑样分化方向展开。该群体虽占比不高，但其位置提示它可能支撑肿瘤更新和亚型内多样性。

患者来源 tumoroid 保留了相应的 ATRT 细胞状态，成为功能验证平台。药物扰动显示，HDAC 抑制剂 entinostat、thiostrepton 和 PKC 抑制剂 RO31-8220 可在 ATRT-SHH 或 ATRT-MYC tumoroid 中降低循环状态、诱导亚型特异性分化样转录程序。RO31-8220 的效应可能不完全由 PKC 抑制解释，需要进一步明确脱靶机制。值得注意的是，INFORM2 已在 ATRT-MYC 中评估 nivolumab 联合 entinostat，为本文观察到的成熟诱导方向提供了临床关联。

结论与未来研究方向：

本文将 ATRT 解释为由 SMARCB1 缺失驱动、但沿亚型特异性胎儿脑发育轨迹展开的疾病，并提出跨亚型共享的循环祖细胞样状态是理解肿瘤更新和治疗反应的重要节点。其直接启示是，ATRT 药物开发不应只按单一驱动基因设计，而需同时考虑亚型、细胞状态和成熟诱导能力。局限性在于样本量仍有限，ATRT-TYR 功能模型不足，药物效应主要来自 ex vivo 系统；后续需在更完整的亚型模型、体内系统和临床样本中验证循环祖细胞样群体是否真正决定复发、耐药及治疗敏感性。

【赵文剑】

2. 儿童毛细胞型星形细胞瘤多模态分析揭示肿瘤部位相关的细胞和转录异质性

Multi-modal analysis of pediatric pilocytic astrocytomas reveals tumor location-associated cellular and transcriptional heterogeneity

Julie A S Lammers and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3276–3291, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf180

核心主题与研究目的：

本文通过 bulk RNA-seq、单核 RNA 测序、循环免疫荧光、流式和解卷积分析，系统描绘儿童 PA 的肿瘤细胞状态和免疫微环境，并重点比较不同解剖部位之间的差异。研究试图解释一个临床常见矛盾：PA 虽属 WHO 1 级且驱动事件相对单一，但不可全切、位于视路/下丘脑、脑干等部位的病例常反复进展并承受治疗毒性；其生物学异质性可能并不只由 BRAF 改变决定。

研究背景：

PA 是儿童最常见低级别胶质瘤，完全切除后 5 年生存率可超过 95%，但深部或功能区病灶常无法全切，复发和慢性治疗成为主要问题。PA 典型驱动包括 KIAA1549::BRAF 融合和 BRAF 突变，提示 MAPK 激活是共同事件；然而不同部位 PA 在临床行为、治疗可及性和长期负担上差异明显。既往研究对 PA 肿瘤细胞状态和免疫细胞组成的空间/部位差异认识不足，限制了部位特异性治疗策略。

研究方法：

研究来自 Princess Máxima Center 2018-2024 年样本，bulk RNA-seq 队列包括 163 例患者的 173 份 PA 样本，中位年龄 7.4 岁；主要部位为后颅窝 79 例、鞍上 47 例、脑干 24 例、大脑半球 13 例、脊髓 10 例。122 例（75%）携带 KIAA1549::BRAF 融合，12 例（7.4%）携带 BRAF 突变；134 份为初诊样本，39 份为治疗后样本，7 例有配对样本。单核 RNA 测序分析 10 例 KIAA1549::BRAF 融合肿瘤，共 51,632 个细胞核，并结合 12 例循环免疫荧光、流式和 bulk 解卷积验证细胞组成；解卷积与免疫荧光定量高度相关（r=0.913，p=2.831e-20）。

主要结果：

单细胞层面，PA 中位约 65% 为肿瘤细胞，34.2% 为髓系细胞。肿瘤细胞总体接近少突胶质前体细胞状态，同时可分为 OPC-like、COP-like、OC-like 和 AC-like 等状态。作者认为 KIAA1549::BRAF 可能使 OPC 分化偏向 AC-like，而非正常走向成熟少突胶质方向，这为 PA 的低级别但持续性生长提供了细胞状态解释。

免疫微环境并非“冷”状态。PA 内存在促炎性小胶质细胞、活化骨髓来源单核/巨噬细胞、cDC、pDC、单核细胞、单核来源巨噬细胞和 CNS 相关巨噬细胞。T 细胞虽数量有限，但表达 CD69、granzyme 及 PD-1、LAG3、CTLA4、TIM-3 等活化和检查点标志，提示局部免疫反应处于被激活但可能受抑制的状态。髓系细胞构成是 PA 微环境的核心差异来源。

部位相关异质性是本文重点。bulk 解卷积显示，不同解剖部位 PA 的转录和免疫组成存在系统差异；鞍上肿瘤具有更高免疫相关基因表达和更多单核来源巨噬细胞。衰老相关分泌表型（SASP）和促炎信号之间存在相关性，提示肿瘤细胞 MAPK 激活/衰老样程序可能参与塑造髓系细胞极化。该结果说明，鞍上 PA 的治疗困难可能不仅来自手术不可及，也可能与独特免疫微环境和炎症状态相关。

结论与未来研究方向：

本文将儿童 PA 的异质性从单一 MAPK 驱动拓展到“部位-肿瘤细胞状态-免疫微环境”框架。对于临床研究，PA 队列不宜仅按分子驱动合并分析，鞍上、脑干、后颅窝等部位可能需要分别评估免疫状态、髓系靶点和 MAPK 抑制反应。局限性包括单核测序样本量较小、治疗后配对样本有限、部位差异仍主要为关联性；后续需通过空间功能实验和前瞻性临床样本判断 SASP-髓系轴是否可作为不可切除 PA 的干预靶点。

【赵文剑】

NEUROIMAGING

1. 基于 [18F]fluoroethyltyrosine 和 [11C]methionine PET 对新诊断 IDH 突变胶质瘤进行预后分层：双中心回顾性队列研究

Prognostic stratification of newly diagnosed IDH-mutant gliomas by [18F]fluoroethyltyrosine and [11C]methionine PET - a retrospective, bicentric cohort study

Maximilian J Mair and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3292–3305, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf196

核心主题与研究目的：

本文评估新诊断成人 IDH 突变胶质瘤中，治疗前后早期氨基酸 PET 是否能在 MRI、WHO 分级、年龄、切除范围和术后治疗之外提供预后信息。研究重点不是诊断可见性本身，而是 PET 摄取强度和代谢肿瘤体积能否区分后续需要更早干预的患者，并分别分析 IDH 突变星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。

研究背景：

IDH 突变胶质瘤病程长、治疗窗口复杂，尤其在 vorasidenib 等 IDH 抑制剂进入临床后，如何选择观察、早期治疗或试验入组更加依赖风险分层。MRI T2/FLAIR 范围、强化、组织学分级和分子亚型可提供基础判断，但无法充分反映代谢活性。FET 和 MET PET 可显示氨基酸转运和肿瘤活性，已被用于胶质瘤诊断、靶区勾画和复发评估；其在新诊断 IDH 突变胶质瘤长期预后分层中的增益仍需大队列验证。

研究方法：

研究回顾 LMU Munich 和 Medical University Vienna 两中心 457 例成人新诊断 IDH 突变胶质瘤患者，均在放疗或系统治疗前接受 FET 或 MET PET，并要求 PET 与组织学诊断时间相距不超过 1 年。352 例来自 Munich，105 例来自 Vienna；中位年龄 40 岁，星形细胞瘤 251 例（54.9%），少突胶质细胞瘤 206 例（45.1%）。389 例（85.1%）PET 在手术/活检前完成，414 例（90.6%）PET 位于手术前后 3 个月内。PET 按 RANO 1.0 思路分析，对侧半球作背景，PET 体积阈值为背景 SUVmean 的 1.6 倍；可测量病灶定义为 PET 体积 >0.5 mL 且 TBRmax >1.6。主要结局为下一次干预时间（TTNI）和 OS。

主要结果：

全队列共评估 471 个病灶，317/457 例（69.4%）有可测量 PET 代谢病灶，67 例（14.7%）为不可测量摄取，73 例（16.0%）无 PET 阳性病灶。少突胶质细胞瘤更常 PET 可测量，比例为 181/206（87.9%），显著高于星形细胞瘤的 136/251（54.2%，p<0.001）。这提示两类 IDH 突变胶质瘤在氨基酸摄取和代谢可见性上存在明显差异，不能简单合并解释。

在术前 PET 星形细胞瘤队列（n=229）中，中位 TTNI 为 59.8 个月。PET 可测量病灶随 WHO 分级升高而增加，2 级 43.3%、3 级 62.9%、4 级 79.2%（p<0.001）。与无或不可测量 PET 病灶相比，可测量病灶患者 TTNI 更短（46.0 vs 67.9 个月，p=0.004）。多变量分析中，TBRmax（HR 1.48，95%CI 1.09-2.01）和 TBRmean（HR 1.93，95%CI 1.14-3.27）与更早干预相关；单变量 OS 分析中，TBRmax、TBRmean 和 PET 体积也均与不良结局相关。MRI T2/FLAIR 范围仍保留预后意义，说明 PET 与解剖负荷提供互补信息。

少突胶质细胞瘤中，PET 阳性更常见，预后关联主要体现在代谢体积而非单纯摄取强度。PET 体积每增加 10 mL，TTNI 风险升高（HR 1.18，95%CI 1.03-1.36）。作者讨论中提到 43.1 mL 左右的 PET 体积阈值与既往 MRI 体积风险阈值接近，提示代谢肿瘤负荷可作为少突胶质细胞瘤观察或早期治疗决策的补充指标。

结论与未来研究方向：

FET/MET PET 在新诊断 IDH 突变胶质瘤中不仅用于显示病灶，还能改善预后分层：星形细胞瘤更依赖摄取强度，少突胶质细胞瘤更受代谢体积影响。对于临床试验，PET 指标可用于识别更可能短期进展或需要治疗启动的患者，尤其适用于 IDH 抑制剂时代的入组和分层。局限性包括回顾性设计、两种示踪剂混用、治疗策略不完全一致及 OS 事件尚少；未来需在前瞻性、多中心、统一 PET 采集和分析流程中验证 PET 指标是否能指导观察、局部治疗和系统治疗时机。

【赵文剑】

2. 病理证实恶性转化的 IDH 突变胶质瘤灌注、弥散和解剖 MRI 特征

Perfusion, diffusion, and anatomical MRI characteristics of pathologically-confirmed malignant transformation in IDH-mutant gliomas

Nicholas S Cho and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 12, December 2025, Pages 3306–3317, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf171

核心主题与研究目的：

本文研究初诊 2 级 IDH 突变胶质瘤在再次手术/活检时，哪些 MRI 特征能提示病理证实的恶性转化。作者特别比较 IDH 突变星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，评估传统强化、T2/FLAIR 体积、增长率、形态、ADC 和 rCBV 是否具有相同判断价值。其临床问题直接对应随访场景：影像进展何时应提示恶性转化并推动再取样或治疗升级。

研究背景：

IDH 突变低级别胶质瘤可在多年病程中发生恶性转化，但影像判断并不简单。对比强化常被视为高级别转化信号，但部分转化病灶仍不强化，部分强化也可能由治疗后改变或非转化进展造成。分子时代下，IDH 突变星形细胞瘤与 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤在自然史、治疗敏感性和影像表型上均不同，因此需要分亚型评估多参数 MRI，而不是沿用单一强化标准。

研究方法：

研究纳入 64 例初诊病理为 2 级 IDH 突变胶质瘤、后续接受再次活检或手术并有病理结果的患者，按再次病理分为恶性转化组 35 例和非恶性转化组 29 例。IDH 突变星形细胞瘤 37 例，其中转化 22 例、未转化 15 例；IDH 突变少突胶质细胞瘤 27 例，其中转化 13 例、未转化 14 例。重复手术前 1 个月内均有解剖 MRI，61 例有 DWI，53 例有 DSC 灌注。作者使用 AI 分割 T2/FLAIR 高信号非坏死肿瘤，提取体积、sphericity、ADC 和归一化 rCBV 等 radiomics 指标；强化体积 >1000 mm3 视为可测量强化，并构建多变量逻辑回归模型。

主要结果：

强化与恶性转化相关，但敏感性不足。IDH 突变星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中，恶性转化组强化均更常见（p=0.04 和 p=0.02）；出现强化的星形细胞瘤 81%、少突胶质细胞瘤 100% 最终证实转化。然而，在所有转化病例中，41% 的星形细胞瘤和 62% 的少突胶质细胞瘤仍为非强化。相反，未转化星形细胞瘤中也有 20% 出现强化。单独依赖强化会漏诊相当比例转化，也可能误判部分病例。

T2/FLAIR 体积对两个分子亚型均有区分价值。星形细胞瘤转化组体积显著大于未转化组（75,916 vs 35,031 mm3，p=0.02），少突胶质细胞瘤同样更大（68,728 vs 36,844 mm3，p=0.04）。ROC 分析中，T2/FLAIR 体积 AUC 分别为 0.727 和 0.731，均优于或接近强化表现。增长率和形态则更偏向星形细胞瘤：星形细胞瘤转化组增长率明显更高（85.08 vs 19.67 mm3/天，p=0.003），非强化肿瘤 sphericity 更低（0.3708 vs 0.4336，p=0.03），提示边界不规则和浸润性增长可能反映转化；这些指标在少突胶质细胞瘤中未达显著。

弥散和灌注指标也主要适用于星形细胞瘤。IDH 突变星形细胞瘤转化组 10th percentile ADC 更低（p=0.03），中位 ADC 呈下降趋势（p=0.06），中位归一化 rCBV 更高，符合细胞密度增加和血管生成增强。少突胶质细胞瘤中 ADC 和 rCBV 未能区分转化与未转化。整合强化、体积、形态、ADC 和 rCBV 的多变量模型在星形细胞瘤 AUC 达 0.881，加入增长率后 AUC 0.898；少突胶质细胞瘤模型 AUC 0.826，但与强化单独模型相比未达统计显著，可能受样本量限制。

结论与未来研究方向：

病理证实数据表明，IDH 突变胶质瘤恶性转化不能由强化单一判定。T2/FLAIR 肿瘤负荷对星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤均有价值，而增长率、形态、ADC 和 rCBV 更适合星形细胞瘤风险判断。临床随访中，非强化但快速增大、体积大、形态不规则且 ADC 降低/rCBV 升高的 IDH 突变星形细胞瘤应提高再取样或治疗升级警惕。研究局限为单中心回顾性、样本量小、治疗暴露异质且灌注/弥散并非全员可用；后续需多中心前瞻性验证分子亚型特异的 MRI 阈值，并与氨基酸 PET、液体活检和临床增长模型整合。

【赵文剑】