放疗是胶质瘤治疗的基石，其核心机制在于通过诱导DNA双链断裂来杀伤肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞内部的ATM激酶作为DNA损伤修复通路的关键调控因子，会迅速启动一系列修复反应，从而削弱放疗的杀伤效果。通过抑制ATM功能，阻断这一修复过程，理论上能够实现对肿瘤细胞的放射增敏。

近期，针对恶性胶质瘤的靶向放射增敏治疗领域迎来重要进展。美国食品药品监督管理局（FDA）已于2026年2月2日正式授予阿斯利康（AstraZeneca）的在研ATM激酶小分子抑制剂AZD1390孤儿药认定，其适应症为恶性胶质瘤的治疗。

AZD1390是一种高效、选择性、可穿透血脑屏障的ATM激酶小分子抑制剂。2017年，一项首次人体微剂量研究（NCT03215381）为这一作用机制提供了关键的药代动力学证据。该研究在8名健康男性志愿者中使用放射性标记的[11C]AZD1390结合正电子发射断层扫描技术，直观地证明了AZD1390能够有效通过完整的血脑屏障并分布于脑组织，为其在颅内肿瘤中的临床应用奠定了坚实的基础。

随后，2018年一项全球性I期临床试验（NCT03423628）进一步评估了AZD1390联合不同放疗方案在脑肿瘤患者中的安全性与耐受性。该试验设有三个治疗臂，其中A组为复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者，接受AZD1390联合35 Gy/10次/2周的调强放疗；C组为新诊断、MGMT非甲基化胶质母细胞瘤患者，接受AZD1390联合60 Gy/30次/6周的调强放疗（B组针对脑转移瘤，已停止入组）。2024年美国癌症研究协会年会上公布的该试验数据显示，A组中接受目标剂量（150 mg至400 mg）治疗的21例rGBM患者的中位总生存期（OS）达到了12.7个月。在安全性方面，AZD1390联合放疗展现出可控且可逆的特征，A组确定了最大耐受剂量为400 mg每日一次，C组为300 mg每日一次，未观察到与治疗相关的5级致命不良事件。

此外，另一项始于2022年5月由研究者发起的0/1b期研究（NCT05182905）则从药代动力学和药效学角度进一步验证了AZD1390的活性。该试验纳入了17例rGBM患者，结果显示AZD1390在所有患者中均达到药代动力学阈值，可顺利进入扩展期治疗。在体外5 Gy照射的肿瘤标本中，AZD1390显著抑制了pRAD50表达，与未治疗对照组（中位数34.8%）相比，治疗组中位数降至2.1%，平均抑制率达94%（p<0.01），这是首次在人体中获得的AZD1390作为强效放射增敏剂的药效学证据。

AZD1390的临床开发并未局限于成人胶质母细胞瘤。另一项由纪念斯隆凯特琳癌症中心发起的I期试验（NCT05678010）于2023年5月启动，正在探索AZD1390联合立体定向体部放疗在转移性实体瘤患者中的应用，旨在评估该组合疗法在颅外转移灶中的安全性与耐受性。

2025年6月，儿童肿瘤协作组（COG）启动了一项I期试验（NCT06894979），在新诊断的儿童高级别胶质瘤、弥漫中线胶质瘤和弥漫内生型桥脑胶质瘤患者中，评估AZD1390联合放疗的剂量、安全性和药代动力学。该研究根据幕上、幕下肿瘤进行分层，计划纳入54例患者，预计主要完成时间为2028年3月。

综上，AZD1390作为首个进入后期临床开发的ATM抑制剂，通过获得FDA孤儿药认定、公布积极的临床数据以及将适应症拓展至儿童脑瘤等多个维度，已显示出其作为放疗增敏剂的广阔潜力。