弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一类预后极差的儿童恶性脑肿瘤，其中弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）更是被称为“儿童脑癌之王”，患儿确诊后中位生存期仅约12个月，传统手术、放化疗均难以奏效。

近日，澳大利亚儿童癌症研究所与新南威尔士大学联合团队在临床前研究中证实，同时靶向染色质转录促进因子（FACT）与溴结构域和超末端结构域（BET）蛋白的双表观遗传抑制疗法，可通过肿瘤内在杀伤与免疫激活双重途径抑制DMG生长，为这类难治性儿童肿瘤带来新的治疗希望。相关研究结果于2026年1月发表在《Science Translational Medicine》（IF：14.6/Q1）上（doi：10.1126/scitranslmed.adr1557）。

研究团队重点攻克了DMG的核心致病机制——H3K27M组蛋白突变引发的表观遗传失控。该突变会导致染色质异常开放、致癌转录程序持续激活，并驱动肿瘤恶性增殖，而单一靶向药物仅能轻微减缓肿瘤生长，无法实现持久控制。

深入探索后，研究团队发现，FACT与BET在DMG细胞中高表达，且在基因启动子和增强子区域共定位、协同维持致癌转录活性，是肿瘤赖以生存的关键靶点。基于此，他们采用FACT抑制剂CBL0137联合BET抑制剂（JQ1、trotabresib [CC-90010]）的组合方案，开展了系统性实验验证。

从细胞实验到动物模型，该双重靶向疗法的疗效得到了多维度验证：

体外实验：在多株患者来源DMG细胞中，联合疗法展现出了强协同抗肿瘤活性，对H3K27M突变型细胞的敏感性显著高于其等基因H3K27敲除（恢复H3野生型状态）细胞，低浓度即可抑制克隆形成并诱导凋亡；

动物实验：在3种原位患者来源异种移植（PDX）小鼠模型中，联合治疗显著延缓了肿瘤生长，中位生存期显著延长（例如在RA055模型中，从对照组的46天延长至联合治疗组的66天，约1/3小鼠长期存活至实验终点），且药物可穿透血脑屏障，4周治疗期内无明显体重下降及血液、生化层面的明显毒性；

免疫健全模型：空间转录组学证实，治疗后肿瘤区域内免疫细胞密度增加，抗肿瘤免疫信号全面激活。

FACT与BRD4联合抑制的体外抗肿瘤疗效

CBL0137与JQ1联合治疗在DMG原位模型中的疗效

据悉，该双靶向疗法通过多重机制充分发挥了协同抗肿瘤作用：

染色质凝缩与转录崩溃：CBL0137使染色质紧密化、降低染色质可及性，联合BET抑制剂引发广泛转录抑制，导致MYC、PDGFRA、MDM4、SOX2等关键致癌基因沉默，阻断肿瘤增殖核心通路；

诱导肿瘤细胞死亡：引发肿瘤细胞周期G0-G1阻滞，激活凋亡通路，实现协同细胞毒性，疗效显著优于单药治疗；

重塑肿瘤免疫微环境：激活干扰素反应与抗原呈递机制，提升肿瘤免疫原性；同时活化巨噬细胞与T细胞，增加肿瘤区域内免疫细胞密度（相对比例上升），形成双重抗肿瘤效应。

CBL0137＋JQ1调控DMG免疫相关通路与肿瘤浸润免疫细胞

亮眼的临床前数据，为这种新疗法的临床转化打下了坚实基础。目前，FACT抑制剂CBL0137已进入儿童实体瘤I/II期临床试验阶段，多款BET抑制剂也已开展脑肿瘤临床研究。下一步，研究团队计划筛选出最优BET抑制剂，继续推进CBL0137联合BET抑制剂的儿童DMG临床试验，未来还有望联合CAR-T等免疫疗法，以期进一步提升疗效。

FACT与BET联合抑制调控DMG转录与免疫的作用模式图

联合领衔研究者、新南威尔士大学Maria Tsoli副教授表示，“我们深知，没有任何一种单一治疗能够根除这类侵袭性极强的脑癌。正是这一困境，促使研究团队尝试探索联合治疗方案是否能取得更好的效果。”

第一作者、新南威尔士大学Holly Holliday博士补充道，“DMG细胞之所以失控增殖，是因为基因正常调控活动被异常改变所破坏。在这项研究中，我们找到了一组极具前景的联合用药方案，其能成功阻断基因转录过程，一次性使数千个驱动肿瘤生长的基因同步沉默。”