胶质母细胞瘤（GBM）为WHO 4级肿瘤，是侵袭性最强的原发性脑癌，预后极差。标准治疗为手术切除后采用替莫唑胺（TMZ）联合放疗的Stupp方案，可将中位生存期从单纯放疗的12.1个月提升至14.6个月。然而，MGMT启动子非甲基化的患者预后更差，且对TMZ存在耐药性，其中位无进展生存期（PFS）为5.3个月，而MGMT启动子甲基化患者为10.3个月。

实际上，非甲基化MGMT是替莫唑胺（TMZ）耐药性和胶质母细胞瘤预后不良的有效生物标志物。TMZ的主要细胞毒性作用源于对鸟嘌呤O6位的甲基化修饰，导致DNA错配、DNA错配修复通路激活，最终引发细胞凋亡。而DNA修复酶——O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）能够修复TMZ造成的O6-甲基鸟嘌呤损伤，从而显著降低TMZ疗效。因此，MGMT高表达或启动子非甲基化的肿瘤常表现出对TMZ的耐药，使其疗效下降。

中山大学肿瘤防治中心神经外科的研究团队在这一领域取得新的进展，通过临床试验发现VAL-083（去水卫矛醇）联合放射治疗总体安全且耐受性良好。该治疗方案与标准治疗药物替莫唑胺（TMZ）相比，在疾病进展和总生存期方面展现出潜在获益。相关研究成果以“VAL-083对新诊断的MGMT未甲基化胶质母细胞瘤患者有效：II期临床研究报告”（doi: 10.1007/s12672-025-04235-y.）为题于2025年12月12日发表在《Discover Oncology》。

鉴于目前尚未明确针对MGMT非甲基化GBM患者的治疗药物，亟需探寻新的药物来延长该类患者的无进展生存期。因此本研究旨在评估一线VAL-083联合放疗是否能提升新诊断MGMT非甲基化GBM患者的疗效。

本临床试验（NCT03050736）将全部29例入组患者纳入意向性治疗分析分群。结果发现在截尾日期，自VAL-083治疗开始以来，所有剂量水平的患者整体中位总生存期（OS）为19.2个月，6个月、12个月、18个月和24个月的存活概率分别为93.0%、68.7%、51.2%和28.4%。其中，接受30mg/m²/d VAL-083治疗的患者中，截至数据截尾日期，25例中有15例（60%）死亡，中位生存期为18.0个月。另一方面，VAL-083的药物动力学呈剂量线性关系，输注后2小时的脑脊液（CSF）浓度与血浆浓度相当或更高。

安全性和耐受度方面，接受VAL-083治疗患者的主要不良事件为骨髓抑制。本研究剂量扩展部分采用30 mg/m²/d×3天、每3周1周期的方案。该剂量显示出可控的安全性特征，且允许患者接受多周期治疗，中位治疗周期数为9个。初始较高暴露量后进行剂量调整维持治疗，可能有助于实现长期疾病控制。

重要的是，在本研究人群中，观察到VAL-083在客观缓解率、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均展现出令人鼓舞的疗效。

通过与近期的AGILE III期试验（NCT03970447）进行对比（其中VAL-083组在中期分析中因无效而终止），我们的试验展现出截然不同的效果，其差异源于两组试验的研究人群和治疗模式的根本不同，而非药物疗效的矛盾。究其原因有三：其一为人口统计学和流行病学差异；其二为与种族相关的肿瘤生物学差异；其三，也为最关键的一点，治疗顺序的根本差异。

"

"