【中国声音】Cancer Research | 张伟/张靖团队：从预测到杀伤，深度学习联合类器官验证框架破解胶质母细胞瘤新抗原筛选困局

近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张伟教授团队联合北京航空航天大学张靖教授团队，在美国癌症研究学会（AACR）官方著名期刊《Cancer Research》发表重要研究成果。该研究开发了深度学习新抗原预测算法TCRscore，建立患者来源GBM类器官功能验证平台，预测性能全面超越六种现有主流工具，并鉴定出具有群体应用潜力的共享新抗原PIK3R1 G376R，为胶质母细胞瘤免疫治疗的临床转化提供了全新的精准框架。

胶质母细胞瘤是成人颅内最凶险的原发恶性肿瘤，标准治疗下中位生存期不足2年。免疫检查点阻断疗法（ICB）虽在多种实体瘤中取得突破，但GBM因其高度免疫抑制的肿瘤微环境及严重的系统性免疫缺陷，对ICB疗法表现出显著耐药性。新抗原疗法因能绕过免疫抑制、精准靶向肿瘤特异性突变而成为当前GBM免疫治疗的重要方向。然而，该领域长期面临两大未解难题：现有预测算法普遍忽略T细胞受体（TCR）识别这一免疫激活的核心环节，导致筛选精度严重不足；而以ELISpot为代表的传统体外验证体系，因无法还原肿瘤免疫微环境的真实复杂性，使预测结果与临床实际之间始终存在难以跨越的鸿沟。

针对上述困境，研究团队创新性地开发了TCRscore算法。与传统工具仅建模pMHC结合亲和力不同，TCRscore通过氨基酸Z描述符对HLA、新抗原肽段及TCR CDR3序列进行统一数值编码，利用自编码器压缩TCR高维序列特征，结合卷积神经网络提取pMHC空间结合信息，并引入HLA进化差异度量（HED）校正个体免疫背景差异，最终实现对TCR-pMHC复合体免疫激活潜力的综合评分。在126个公开验证新抗原数据集的基准测试中，TCRscore平均PPV较现有最优方法提升逾35%，准确率提升超7%，与六款主流工具比较均达统计显著差异（P<0.0001）。

图 TCRscore深度学习算法框架

为突破传统验证手段的生理局限，研究团队从21例IDH野生型GBM患者手术切除的肿瘤组织中，成功构建了同等数量的患者来源类器官模型。多组学系统验证表明，这批类器官在增殖活性、组织结构、胶质瘤标志物表达、基因突变景观及全基因组拷贝数变异模式上，均与亲本肿瘤保持高度一致，CNV相关系数中位值达0.70，RNA水平平均共享约54%的新抗原相关非同义突变。基于此平台，研究团队针对21例患者筛选的127个候选9-mer肽段，以ELISpot检测T细胞IFN-γ分泌、流式细胞术评估CD8⁺T细胞激活与脱颗粒、类器官共培养直接评估肿瘤杀伤效应，构建了完整的功能验证体系。结果显示，TCRscore在本队列中AUC值达0.77，居所有工具之首；类器官共培养实验中，突变型新抗原特异性T细胞显著抑制GFAP阳性肿瘤细胞增殖，并诱导大量裂解型Caspase-3阳性凋亡细胞（P<0.0001），在最接近体内环境的条件下直接证实了新抗原特异性T细胞的靶向杀伤能力。

值得关注的是，研究团队通过整合TCGA与CGGA两大胶质瘤队列的体细胞突变数据，发现PIK3R1 G376R在两个队列中均属高频驱动热点突变，其衍生肽段对多种常见HLA I类等位基因均显示出较高的T细胞识别潜力，且经流式及类器官实验功能验证，该突变肽段可有效激活CD8⁺T细胞并诱导GBM肿瘤细胞凋亡。这一发现将个性化新抗原研究的视野进一步延伸至群体化应用层面，为跨患者通用型新抗原疫苗及TCR-T细胞疗法的开发提供了重要候选靶点。

该研究将TCR深度学习预测与高保真患者来源类器官验证有机整合，构建了目前性能最优的GBM新抗原数据库之一，系统性地解决了新抗原研究中预测精度不足与临床前验证生理相关性缺失两大核心瓶颈，为推动胶质母细胞瘤新抗原免疫治疗从个性化走向群体化、从实验室走向临床提供了重要支撑。

首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张伟教授、北航医学科学与工程学院张靖教授、天坛医院李冠璋副教授及北航徐志远为共同通讯作者；天坛医院神经外科王晨博士及北航医学科学与工程学院孙婷博士为共同第一作者。

通讯作者简介

张伟教授

首都医科大学附属北京天坛医院

● 主任医师，博士生导师

● 北京市神经外科研究所副所长，北京天坛医院神经外科学中心副主任，神经肿瘤外科5病区主任

● 国自然青年A类基金获得者，青年北京学者，北京高校卓越青年科学家

● 中国抗癌协会脑胶质瘤专委会副主任委员，中国神经科学学会神经肿瘤分会副主任委员

● 以通讯/第一作者在Cell Metabolism, Cancer Research, Brain, STTT等发表论文70余篇，H指数44，入选全球前2%顶尖科学家、ESI全球Top1%高被引论文，主编/副主编专著5部，授权国家发明专利13项，PCT专利4项，主笔制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗指南》、《中国脑胶质瘤临床管理指南》、《脑胶质瘤医疗质量控制指标》等行业指南共识12部，主笔制定英文指南4部；以主要完成人获国家科技进步二等奖1项，教育部科技进步一等奖2项，国际发明奖3项

张靖教授

北京航空航天大学

● 北京航空航天大学医学科学与工程学院教授，博士生导师

● “国家青年计划”获得者（海外优青），生物信息与智能计算学科带头人

● 世界华人生物医学工程学会青年委员，中国科学院青年创新促进会成员

● 从事数据挖掘、机器学习、人工智能方法的研究以及在生物医药领域的应用。开发、应用机器学习方法从充满噪音的高通量、高纬度的海量数据中提取特征，挖掘有用信息，以解决肿瘤发生发展、疫苗研发方面的实际问题。先后承担国家自然科学基金、国家级人才项目、部级人才项目。与中国人民解放军总医院、北京大学肿瘤医院、北京天坛医院、美国哥伦比亚大学建立起全方位的合作

李冠璋副教授

首都医科大学附属北京天坛医院

● 首都医科大学附属北京天坛医院副主任医师

● 主持国家自然科学基金2项、北京市杰出青年科学基金1项

● 以第一及通讯作者（含共同）在国际知名学术期刊发表SCI收录论文29篇，中科院1区9篇，中科院2区15篇，ESI高被引论文2篇。参编专著4部，参与制定脑胶质瘤国际指南1部、国家指南3部。学术成果荣获国际发明者协会联合会最佳发明奖、德国纽伦堡国际发明专利展最高奖和金奖、全国博士后创新创业大赛创新赛银奖等奖励，先后入选全国创新创业优秀博士后、北京市科协青年人才托举工程、丰台青年榜样等荣誉。

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