高危神经母细胞瘤（HRNB）是儿童肿瘤治疗中最具挑战的实体肿瘤之一。尽管采用密集的多药化疗、手术、放疗及免疫治疗，仍有近半数患者出现原发耐药或复发，复发后五年生存率不足10%。传统化疗药物的组合主要基于机制互补的经验性选择，但效果有限。既往研究发现，JNK信号通路在化疗诱导肿瘤细胞凋亡中起关键作用，而JNK功能受损正是导致耐药的重要原因，这一问题在复发肿瘤中尤为突出。

为突破这一瓶颈，来自澳大利亚Garvan医学研究所的研究团队通过系统的药物筛选和机制研究，揭示了化疗药物协同作用的本质不在于靶点的差异，而在于对凋亡网络利用方式的互补。研究成功验证了罗米地辛等JNK非依赖性药物在克服耐药中的价值，并在动物模型中证实将其纳入现有化疗方案可显著提升疗效。这一发现为改善复发高危神经母细胞瘤的治疗提供了新思路，也为优化化疗药物配伍策略奠定了理论基础。相关研究成果于2025年11月28日发表在《Science Advances》（IF：12.5/Q1）（doi：10.1126/sciadv.ady5599）。

研究团队首先利用数学模型预测了不同神经母细胞瘤细胞系的JNK活化能力，预测结果与实际检测高度吻合。随后，研究人员对一系列已获批的抗癌药物进行筛选，通过分析药物诱导凋亡的效果与JNK活性的关联，成功将药物分为两类：一类依赖JNK发挥作用，包括临床常用的长春新碱、多柔比星和拓扑替康；另一类则不依赖JNK，其中高三尖杉酯碱和罗米地辛表现最为突出。即使在JNK功能缺失的耐药细胞中，这两种药物依然能有效诱导凋亡。进一步研究发现，JNK依赖型药物的直接靶点作用与凋亡诱导之间缺乏关联，提示存在凋亡信号的“瓶颈”；而JNK非依赖型药物则能直接绕过这一瓶颈发挥作用。

为了解药物联合应用的协同机制，研究人员利用基因沉默技术，系统分析了196个凋亡相关基因在不同药物作用下的功能。结果发现，罗米地辛与各类JNK依赖型化疗药联合使用时表现出高度协同，而JNK依赖型药物之间的联合效果则远不理想。进一步分析表明，药物之间能否产生协同效应，关键在于它们对凋亡信号网络中不同环节的利用方式是否互补，而非其直接作用靶点是否不同。

在临床前验证阶段，研究团队采用来源于患者的移植瘤模型开展实验。结果显示，罗米地辛与拓扑替康联合使用能显著抑制肿瘤生长、延长生存期。将罗米地辛整合至临床常用的复发治疗方案中，同样取得了更好的疗效。尤为重要的是，在模拟临床TVD方案（拓扑替康联合长春新碱和多柔比星）的实验中，传统三药联合并未明显增强凋亡效果，而用罗米地辛替换其中一种药物后，疗效显著提升，同时毒副作用也有所降低。

罗米地辛已获批用于其他癌症，并在儿童中完成了安全性测试，这有望加速其成为神经母细胞瘤新治疗选择的开发进程。但任何临床应用仍需进一步试验和临床试验，以验证该联合方案在神经母细胞瘤中的安全性与有效性。

研究通讯作者、澳大利亚Garvan医学研究所David Croucher教授表示，“这代表了一大步进展，但下一个挑战在于如何将这些研究发现应用于临床，我们正以此数据为概念验证，探索实现这些治疗方案的最佳方式。每一个统计数据背后，都是某个人深爱的家人，理解这些分子机制，让我们看到了希望，能够为那些目前治疗选择有限的患者及其家庭开发出更有效的疗法——这正是驱动我们日复一日前行的动力。”