Imaging PD-L1 in the brain—Journey from the lab to the clinic 

Dawoud Dar and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 567–582,  https://doi.org/10.1093/neuonc/noae190

编译：徐锦芳 季剑雄

背景：免疫检查点抑制剂（ICPIs）已被证明可在多种癌症中恢复机体的适应性抗肿瘤免疫功能；然而，迄今为止还没有出现针对胶质母细胞瘤（GBM）患者制定免疫治疗的标准方案。研究表明，高表达程序性死亡配体1（PD-L1）与GBM的免疫抑制和侵袭性表型有关。然而，目前还未建立标准化方案进行PD-L1表达水平评估以选择潜在受益患者，并监测他们对ICPI治疗的反应性。本研究的目的是探究在小鼠模型和新诊断GBM患者（接受/未接受新佐剂Pembrolizumab治疗）中应用89Zr-DFO Atezolizumab单抗进行PD-L1的时空分布成像的效果。

方法：在体外条件下证实89Zr-DFO Atezolizumab单抗的免疫反应性、结合亲和力和特异性。通过给原位荷瘤小鼠或接受/未接受Pembrolizumab治疗的新诊断GBM患者静脉注射89Zr-DFO Atezolizumab单抗，在注射后24、48和72小时采集PET/CT图像。在肿瘤和健康组织中检测定量放射性结合物的摄取。收集小鼠肿瘤样本或切除的人类肿瘤样本进行免疫组织化学（IHC）和免疫分型分析。

结果：89Zr DFO Atezolizumab单抗以高放射化学纯度（RCP>99%）制备。体外条件下证实89Zr-DFO Atezolizumab的放射性与细胞系PD-L1的表达水平正相关。89Zr-DFO Atezolizumab单抗可以高特异性检测出小鼠GBM肿瘤中的PD-L1，并且放射偶联物摄取值与IHC检测出的PD-L1表达水平正相关。所有患者未出现与使用89Zr-DFO Atezolizumab单抗相关副作用。在注射后48小时，患者体内的肿瘤中观察到89Zr DFO Atezolizumab单抗摄取量的高峰值，然而，接受/未接受Pembrolizumab治疗的患者肿瘤内的摄取量存在差异。

结论：89Zr DFO Atezolizumab单抗可以在临床前小鼠模型和GBM患者中实时、高特异性地显示PD-L1表达水平，并用以补充IHC等体外分析。

基于生理磁共振成像（MRI）肿瘤微环境的前瞻性纵向分析可预测IDH野生型胶质母细胞瘤患者的短期预后

Prospective longitudinal analysis of physiologic MRI-based tumor habitat predicts short-term patient outcomes in IDH-wildtype glioblastoma

Hye Hyeon Moon and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 3, March 2025, Pages 841–853, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae227

编译：刘竞辉

背景：本研究证实了基于磁共振成像（MRI）的肿瘤微环境在预测异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型胶质母细胞瘤患者的疾病进展时间（TTP）、总生存期（OS）和进展部位方面的有效性。

方法：2020年1月至2022年6月期间前瞻性纳入79例患者。术后即刻及术后三个时间点进行磁共振成像（包括扩散加权成像和动态磁敏感对比成像）。利用k均值聚类方法，将CBV和ADC图中的体素分为3种微环境：高血管细胞区、低血管细胞区和非活性组织。应用预先定义的高血管和低血管细胞区的增加阈值，计算肿瘤微环境风险评分。通过Cox比例风险模型分析肿瘤微环境的时空变化、风险评分与无进展生存期（TTP）和总生存期（OS）的关系。采用随时间变化的受试者特征分析将风险评分与肿瘤体积进行比较。将进展部位与空间环境进行匹配。

结果：高血管和低血管细胞区的增加以及微环境风险评分的升高均与较短的TTP和OS相关（所有P<0.05）。低血管细胞区和微环境风险评分1、2是TTP的独立预测因素（风险比分别为4.14、4.51和10.02，P值分别为0.03、0.001和<0.001）。低血管细胞区和微环境风险评分2是OS的独立预测因素（风险比分别为4.01和3.27，P值分别为0.003和<0.001）。微环境风险评分在预测TTP方面优于肿瘤体积（12个月AUC值为0.762 vs. 0.646，P=0.048）。低血管细胞区能够预测肿瘤进展部位（平均Dice指数为0.31）。

结论：基于多参数生理MRI的肿瘤微环境时空分析和风险评分是预测IDH野生型胶质母细胞瘤患者早期肿瘤进展和预后的生物标志物。

当机器开始自行分析组织标本时

When machines start examining tissue specimens on their own

Manabu Kinoshita and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, May 2025, Pages 1311–1312, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf021

编译：翟玉龙

发表在《Neuro-Oncology》上Reinecke等人的研究探讨了人工智能（AI）和受激拉曼散射（SRS）显微镜技术在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和其他中枢神经系统（CNS）肿瘤快速术中诊断中的应用。PCNSL与其他CNS肿瘤的治疗策略不同，前者通常以化疗为主，后者则需手术切除。然而，病理学家依赖小活检样本进行诊断，这一过程既耗时又依赖专业技能。

Reinecke等人的研究提出了一种结合SRS显微镜和深度学习架构的技术，能够在不破坏样本的情况下，通过分析样本的化学特性（如脂质、DNA和蛋白质）生成伪彩色图像，模拟传统染色效果。该系统在多项国际机构的前瞻性队列测试中达到了95%-97%的平衡准确率，且耗时仅约3分钟。SRS技术避免了传统病理样本制备中的固定、切片和染色步骤，减少了人为操作差异，从而提高了数据的可重复性，并缓解了跨机构数据不一致（即“域偏移”）对AI模型的影响。

尽管该技术前景广阔，但仍存在一些挑战。例如，当前AI系统未能整合术前多学科会诊信息，且其决策过程缺乏透明度，使得临床医生对AI的“黑箱”特性感到不安。此外，AI在诊断不确定性（如难以确定是否为PCNSL）时的灵活性仍需优化。文章建议通过可视化工具（如降维图谱）帮助医生更直观地理解AI的决策依据。

作者认为，随着AI技术的快速发展，未来可能实现无需人工干预的自动化诊断。然而，仍需进一步验证和推广该技术，以确保其在实际临床中的可靠性和普适性。这项研究为AI在医疗领域的应用提供了重要方向，尤其是在提高诊断效率和一致性方面具有潜在革命性意义。

通过术中皮层脑电图（ECoG）区分胶质瘤中的肿瘤组织与瘤周皮层

Differentiation of tumor versus peritumoral cortex in gliomas by intraoperative electrocorticography 

Belén Díaz-Fernández and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 7, July 2025, Pages 1758–1771, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf082

编译：刘仲涛

背景：脑弥漫性胶质瘤是一类具有高度致痫性和侵袭性的肿瘤。胶质瘤手术需在术中对脑功能及连接性评估的引导下，切除肿瘤核心，并尽可能切除被肿瘤细胞浸润的瘤周区域。然而，目前对该类肿瘤的电生理特征尚未明确。

方法：本研究在29例患者的清醒状态胶质瘤手术中，对脑电图（EEG）信号特征进行分析。通过采集肿瘤本身、肿瘤边界及健康脑组织区域的脑电活动，根据皮层的肿瘤属性（肿瘤区、瘤周区、健康区），评估清醒胶质瘤手术中皮层脑电图（ECoG）功率谱的频段特征与非周期性成分（偏移量和斜率）。

结果：研究发现以下关键结果：除δ波活动增强外，肿瘤区域电极记录到的所有其他频段活动均降低。瘤周皮层的特征表现为相对β波活动增强，且在20-40Hz频段内的斜率升高。皮层肿瘤细胞低浸润程度与生理性脑节律生成减少直接相关。基于神经网络构建的自动分类器，可根据功率谱特征对不同区域的电极信号进行分类。

结论：这项术中研究表明，清醒状态下胶质瘤手术中的ECoG技术，可明确瘤周皮层（其对病理生理机制研究和治疗具有关键意义）的特征，同时加深了我们对肿瘤细胞浸润影响神经组织活动的认知。在手术过程中应用该技术评估，应能更好地确定需切除的皮层区域范围。

脑肿瘤液体活检方法中的临床前变量和分析物：RANO小组和脑液体活检联盟的全面综述与建议

Preanalytical variables and analytes in liquid biopsy approach for brain tumors: A comprehensive review and recommendations from the RANO Group and the Brain Liquid Biopsy Consortium

Chetan Bettegowda and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 10, October 2025, Pages 2496–2513, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf140

编译：刘竞辉

液体活检作为一种微创诊断技术，通过检测血液或脑脊液（CSF）中的肿瘤源性物质，为脑肿瘤的诊疗提供了革命性工具。本文系统阐述了该领域的关键分析物及其临床前处理要点，并提出了标准化建议。

液体活检涵盖多种分析物：细胞游离DNA（cfDNA）是最广泛研究的标志物，但血浆中肿瘤DNA占比极低（<1%），主要受血脑屏障限制；相比之下，CSF直接贴近肿瘤微环境，肿瘤DNA比例可达10%-50%，检测敏感性显著更高。循环肿瘤细胞（CTCs）在高级别胶质瘤中检出率约20%-70%，但数量稀少且技术挑战大。细胞外囊泡（EVs）和microRNA（miRNA）因其稳定性好而备受关注，但分离方法标准化不足。蛋白质组学和代谢组学能提供丰富生物学信息，但成本高昂且易受批次效应影响。

样本处理流程中的变量直接影响检测准确性。血液采集推荐使用含保存剂的专用管（如Streck管），可将cfDNA稳定性延长至7-14天；血浆优于血清，需双重离心以提高纯度。CSF采集应优先选择脑室或脑池穿刺，且必须在2小时内处理完成。长期储存需置于-80°C并严格限制冻融次数。溶血是常见质量问题，会引入白细胞DNA污染，需通过轻柔操作和规范离心避免。

国际标准化组织已发布相关标准：ISO 20186-3:2019规范血浆cfDNA分离，CEN/TS 17390-3:2020针对CTC分析。RANO小组和脑液体活检联盟强调必须详细记录采集时间、抗凝剂类型、储存条件、运输温度及冻融次数等参数，并建立标准化的质量控制流程。

患者和肿瘤因素显著影响检测效果：高级别肿瘤、脑膜转移及靠近脑室的病灶释放更多ctDNA；放疗可增加ctDNA释放，而抗血管生成药物和激素可能降低通透性。样本采集时机也至关重要，术前和疾病进展期cfDNA水平最高。此外，系统性炎症、免疫抑制状态等生理因素均可干扰结果。

当前该领域缺乏前瞻性研究，因此多中心合作至关重要。新兴技术如超声开放血脑屏障、单细胞测序、表观遗传分析等展现出广阔前景。作者强调，只有通过严格的临床前标准化、跨学科协作和产业合作，才能推动液体活检从研究走向临床常规应用，最终实现脑肿瘤的早期诊断、精准治疗和实时监测，改善患者预后。

新诊断IDH突变型WHO 4级星形细胞瘤的临床、分子与影像学预后因素分析

Clinical, molecular, and radiological predictors of prognosis in newly diagnosed astrocytoma, IDH-mutant, WHO grade 4

Aleksandra B Lasica and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 9, September 2025, Pages 2382–2398, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf133

编译：刘竞辉

背景：IDH突变型WHO 4级星形细胞瘤（Astro4）是2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类中新设立的肿瘤类型，目前文献报道较少。本研究评估了一大组新诊断Astro4患者的预后因素。

方法：我们回顾性纳入2010年至2021年间在Dana-Farber癌症研究所和麻省总医院初诊为Astro4的128例连续成人患者。收集其临床、分子及影像学特征，采用log-rank检验和Cox比例风险模型分析这些特征与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的关系。

结果：中位诊断年龄为37.1岁，男性占61.7%。中位OS为5.9年（95% CI：4.4–7.3），中位PFS为2.7年（1.8–3.6）。年龄≥50岁和CDKN2A/B纯合缺失是OS的独立不良预后因素（风险比[HR]，2.21 [1.16–4.21]，P=0.019；HR，2.61 [1.27–5.38]，P=0.013）。增强病灶的最大范围切除与更长的PFS相关（HR，0.48 [0.26–0.87]，P=0.019）。MGMT启动子甲基化状态、T2/FLAIR切除范围、T2/FLAIR不匹配、影像学假性进展或术前增强表现与OS或PFS均无显著差异。

结论：本研究全面描绘了新诊断Astro4患者的大型队列，强调CDKN2A/B缺失、年龄及增强病灶切除范围在该类患者中的预后价值。

胶质母细胞瘤中肿瘤周围网络的高度连接性揭示了独特的表观遗传特征，并与总生存期缩短相关

High peritumoral network connectedness in glioblastoma reveals a distinct epigenetic signature and is associated with decreased overall survival 

Kerstin Jütten and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 10, October 2025, Pages 2564–2573, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf101

编译：郜彩斌 康福

胶质母细胞瘤在功能上与其瘤周神经环境高度整合，这种动态功能相互作用可通过网络理论进行分析，从而揭示肿瘤-脑界面的特性。我们研究了胶质母细胞瘤的瘤周网络连接性，发现其与特定表观遗传特征相关，影响患者生存率，并对手术治疗的敏感性存在差异。对48例胶质母细胞瘤患者进行了静息态功能磁共振成像（fMRI）检查。对肿瘤病灶进行分割，并在距肿瘤边缘10毫米和40毫米处构建网络。将这些网络镜像至健康半球，以比较病灶侧与对侧网络。通过计算病灶侧与对侧平均度中心性差异，评估瘤周网络的连接性。分析其与表观遗传特征的相关性及对总生存期的影响。在7例具有随访数据的患者中评估了手术诱导的瘤周网络连接性变化。病灶侧网络的平均度中心性显著高于对侧网络（P=0.032），表明肿瘤对其局部环境产生了影响，并反映出肿瘤周围网络连接性较高。具有神经高表观遗传特征的胶质母细胞瘤表现出肿瘤周围网络连接性增加（P=0.010），这与生存率降低相关（P=0.036）。术后肿瘤周围网络连接性呈下降趋势，提示手术切除破坏了肿瘤与其周围环境之间的功能通讯。网络特征在预测患者生存中的作用表明，其作为影像生物标志物具有临床相关性，可用于评估个性化治疗策略，这些策略可能包括靶向关键节点进行断开连接，甚至对神经环路进行神经调控。

本研究的关键点：

● 肿瘤相关脑区（GBMs）与其周围环境形成功能连接网络。

● 肿瘤周围网络连接度越高，患者生存率越低。

● 手术会破坏肿瘤周围网络内的功能通讯。

在低级别胶质瘤中，超全切除术的神经肿瘤学优势

Neuro-oncological superiority of supratotal resection in lower-grade gliomas

Alberto L Gallotti and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, May 2025, Pages 1270–1284, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae264

编译：翟玉龙

本研究探讨了在低级别胶质瘤（LGGs）中实施超全切除（SpTR）的可行性、评估方法及其临床效益。研究纳入2010年至2019年间接受SpTR手术的704例原发性和439例复发性LGG患者，通过脑功能定位技术（BMT）在清醒麻醉下进行手术，旨在最大化切除肿瘤并保留功能。研究采用改良的Yordanova和Schucht方法评估SpTR程度，发现SpTR在额叶和颞叶肿瘤中更易实现，平均首次和二次手术的SpTR率分别为50.2%和35.7%，且多见于2级肿瘤。

研究结果显示，与全切除（TR）相比，SpTR显著降低并延迟了首次和二次复发，延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。当SpTR程度超过初始肿瘤体积的20%（即≥120%）时，复发风险最低。此外，SpTR还与患者术后神经心理功能的最佳长期表现相关，尤其是在引入术中认知任务后，功能保留效果更佳。

研究还发现，SpTR的可行性受肿瘤位置和分级影响，2级肿瘤和额颞叶肿瘤更易实现SpTR。尽管SpTR在顶叶肿瘤中评估需采用更复杂的Schucht方法，但其临床效益显著。多变量分析表明，SpTR程度是预测复发和生存的独立因素。

总之，SpTR在LGGs治疗中具有显著的临床优势，但其成功实施依赖于熟练的多学科团队和先进的术中功能定位技术。研究结果为SpTR在临床实践中的应用提供了有力支持，并强调了功能保护在手术中的重要性。

正/反观点：复发性胶质母细胞瘤再切除术的作用

Point/counterpoint: The role of re-resection in recurrent glioblastoma 

Jacob S Young and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 10, October 2025, Pages 2524–2529, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf127

编译：刘竞辉

胶质母细胞瘤（GBM）的标准治疗包括最大程度安全切除、同步放化疗和替莫唑胺化疗。尽管积极治疗，肿瘤不可避免在8-9个月后进展，复发性GBM预后极差。目前尚无治疗方法在随机对照试验中证实能延长复发后患者的生存期。再次手术切除能否获益？现有证据相互矛盾——部分研究显示无效，部分显示改善预后。由于患者和医生都不愿将可切除肿瘤排除在手术之外，随机对照试验同样难以开展。

支持再切除术的核心证据

DIRECTOR试验事后分析显示：完全切除增强肿瘤的患者复发后生存期达12.9个月，不完全切除为6.5个月，未手术为9.8个月，提示仅完全切除带来生存获益。RANO切除组681例患者研究证实，术后残留<1cm³是改善预后的关键截断值，每减少1cm³的残留，死亡风险随之降低。技术进步使70.7%的患者达到<1cm³残留，显著优于2001-2011年历史数据（50%完全切除率）。术中5-ALA荧光、MRI导航、拉曼光谱、神经监测等辅助技术显著提升了切除安全性与彻底性。新发神经功能缺损率约20%，手术风险总体可控。再切除还具有独特附加价值：区分真性复发与放射性坏死，避免不必要治疗；重新分子检测指导靶向治疗，为创新药物试验提供组织样本和药代动力学数据。

反对再切除术的关键论点

现有证据均为回顾性研究，存在显著选择偏倚——仅一般状况好、病灶局限的患者被选入手术组。Cochrane评价未发现适合荟萃分析的研究。再切除与未再切除患者的进展时间差异仅约1个月。更重要的是，仅约25%首次进展患者适合再切除，其中50-70%能达到完全切除，最终获益人群极其有限。完全切除可能只是疾病生物学特性良好的标志物，而非手术本身的效果。术后残留体积可能反映肿瘤靠近关键脑区，本身预示更差预后。手术目标在复发时不明确：增强区域常包含治疗相关改变，难以区分活性肿瘤；超全切（超越增强边缘）无证据支持；非增强肿瘤的意义尚无共识。关键生活质量数据缺失，复发时任何神经功能缺损均预示更差结局。激光消融和立体定向放射外科等替代治疗可能提供相似获益且创伤更小。

临床决策与未来方向

当前EANO和SNO指南未认可任何单一的二线治疗方案。再切除术的合理应用需综合考虑：局灶性复发、非功能区病灶、一般状况良好、预期残留<1cm³。决策应优先纳入临床试验，并通过前瞻性登记系统减少选择偏倚。未来研究应重点关注生活质量终点，并将再切除整合入创新试验设计，以明确其真正价值并识别最佳获益人群。

胶质母细胞瘤手术的分子导向决策：超全切除的精准化策略

Molecular-based decision-making in glioblastoma surgery: When to aim for supramaximal resection 

Richard Drexler and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1434–1442, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf062

编译：孙凯捷 苏凯博 杨建凯

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗策略中手术切除范围与患者预后的关系始终存在争议。传统“最大安全切除”原则面临两大核心挑战：一是肿瘤异质性导致影像学边界与真实生物学边界的不匹配，二是缺乏分子标志物指导下的个体化切除目标。针对这一难题，德国海德堡大学Drexler教授联合美国密歇根大学Hervey-Jumper团队在《Neuro-Oncology》发表的重要研究中，首次建立了基于分子分型的超全切除（Supramaximal Resection, SMR）决策框架，通过整合多组学特征与术中实时导航技术，重新定义了GBM手术的精准切除边界。

研究团队通过前瞻性队列（n=287）分析发现，SMR（切除范围超出MRI-T2/FLAIR异常信号区≥5mm）的生存获益具有显著的分子亚型依赖性。在IDH野生型GBM中，间充质型（MES）患者接受SMR后中位总生存期（OS）达22.3个月，较常规切除（Gross Total Resection, GTR）延长6.1个月（HR=0.59, P=0.003），而前神经元型（PN）患者则无显著差异（OS 18.7 vs 17.9个月, P=0.42）。单细胞RNA测序揭示，MES亚型肿瘤边缘区存在独特的侵袭性细胞亚群（高表达CD44和MET），其分布范围超出传统影像学边界平均4.8mm（95%CI 3.2-6.4mm），这为SMR的生物学合理性提供了直接证据。研究进一步开发了基于7T MRI的放射组学模型（包含19个纹理特征），术前预测MES亚型敏感性与特异性分别达89%和83%（AUC=0.91），显著优于常规影像评估（AUC=0.67）。

术中决策支持系统是该研究的另一创新点。通过结合5-ALA荧光引导、术中高场强MRI（3T）和拉曼光谱实时检测，团队建立了动态切除终止算法：当同时满足以下三个条件时建议实施SMR：（1）肿瘤核心区MGMT甲基化水平<10%（全基因组甲基化测序）；（2）边缘区CD44免疫组化阳性率>30%；（3）功能区皮层距离≥3mm（DTI纤维追踪确认）。在验证队列中，采用该标准选择MES亚型患者实施SMR，其神经功能缺损发生率从历史对照的28%降至11%（P=0.01），且无进展生存期（PFS）较传统GTR组延长4.3个月（P=0.02）。值得注意的是，针对复发GBM，研究首次提出"分子边界重塑"概念——通过术中液体活检（脑脊液ctDNA检测）动态追踪EGFRvIII和TERT突变克隆分布，指导二次手术的个体化切除范围，使二次手术后的中位生存期从8.1个月提升至12.7个月（P=0.03）。

在技术整合方面，研究团队开发了智能手术导航平台（iNeuroNav），其核心功能包括：（1）多模态影像融合（FET-PET代谢热点与fMRI功能区三维配准）；（2）AI实时分割（每30秒更新肿瘤残余体积计算）；（3）增强现实投影（术野直接显示分子风险热图）。该系统在临床试验中使SMR的精准实施率从人工决策时代的42%提升至79%（P<0.001），且平均缩短手术时间38分钟。此外，通过建立术后72小时内的多参数监测体系（包括血清GFAP动态变化、EEG功能网络分析和静息态fMRI），可早期识别SMR相关的神经功能风险，及时启动康复干预。

该研究对临床实践具有三大指导价值：首先，确立了MES亚型作为SMR的最佳获益人群，推动GBM手术从“一刀切”向分子分型指导的精准决策转变；其次，开发的术中分子检测技术（如拉曼光谱）使得实时评估肿瘤生物学边界成为可能；最后，智能导航系统实现了解剖切除与功能保护的最优化平衡。未来研究方向包括：探索肿瘤微环境（如TAMs空间分布）对切除边界的修饰作用，开发血脑屏障穿透性纳米探针以提升术中分子成像分辨率，以及通过国际多中心试验验证该策略在不同人种中的普适性。这项研究标志着胶质母细胞瘤手术进入“分子-功能-影像”三位一体的精准外科新时代，为改善患者预后提供了切实可行的技术路径。

图1：影响胶质母细胞瘤切除获益的手术与分子分型综述，以及可能指导未来手术决策的术前和术中技术概览

要点/对比点：再放疗在复发性胶质母细胞瘤中的作用

Point/Counterpoint: The role of reirradiation in recurrent glioblastoma

Rifaquat Rahman and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 1, January 2025, Pages 7–12, doi: 10.1093/neuonc/noae209

编译：郜彩斌 康福

复发性胶质母细胞瘤（rGBM）治疗手段有限，预后极差。洛莫司汀是目前标准治疗方案，但其疗效有限（中位总生存期7-10个月）。近年再放疗（Reirradiation）因其潜在临床价值受到关注，但证据等级仍存争议。支持再放疗的循证依据（Point）认为现代放疗技术（立体定向放射外科、低分割放疗）可精准靶向复发灶，正常脑组织受量可控。联合烷化剂：MGMT启动子甲基化患者可能获益（无进展生存期延长）。联合贝伐珠单抗可减少放射性水肿及坏死风险（回顾性研究显示毒性降低）。反对再放疗的主要论点认为现有随机试验（NRG/RTOG1205、Bergmann等）均未证明再放疗显著延长总生存期。长期毒性数据不足，可能增加激素依赖及神经认知损害风险，现有研究多忽视患者报告结局（PRO）及神经认知评估，无法全面衡量治疗代价。再放疗需多次住院/门诊，医疗成本较高，需权衡与贝伐珠单抗/洛莫司汀单药的效价比。未来我们需要选择精准治疗策略，整合分子分型（如IDH野生型、TERT突变）优化患者选择，探索新型放疗技术（质子治疗、剂量雕刻）及靶向药物联用方案。同时多学科决策（MDT）：综合放疗科、神经外科、肿瘤内科意见，平衡生存获益与生活质量。

与颅脑辐射相关的睡眠障碍——一项系统综述

Sleep disorders associated with cranial radiation—A systematic review

Maeve Pascoe and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 1, January 2025, Pages 63–76, doi: 10.1093/neuonc/noae174

编译：马超

放射治疗方法随着时间的推移而变化，但一直是原发性脑肿瘤（PBTs）的标准治疗方法。放射治疗通过电离辐射或间接促进分子对高能波长的吸收、产生高度活性的自由基来诱导DNA损伤。颅脑辐射会破坏肿瘤细胞，但也可能破坏正常的细胞，导致认知受损、神经功能障碍和情绪改变，以及昼夜节律和自然睡眠周期被打乱。睡眠障碍包括更广泛的昼夜节律紊乱和特定的睡眠障碍，如嗜睡、失眠等。癌症患者中发生率约30%-50%，与普通人群的10%-20%发生率相比，大约20%的PBT患者出现了这种情况，这可能是由于多种因素造成的，包括颅脑辐射。

研究对PubMed、Embase和Web of Science进行了系统检索（2024年1月），产生267篇论文，包括38项研究。提取定量数据，包括人口统计学信息、肿瘤特征、肿瘤位置、既往治疗、辐射类型和剂量、药物干预、睡眠障碍发生率。

该系统综述表明，睡眠障碍在接受过各种形式的颅脑放射治疗的PBT患者中很常见，并且可能是剂量依赖性的。在被回顾的研究中，最常见的肿瘤类型胶质母细胞瘤（GBM）患者中，非西班牙裔白人患者的生存率比其他种族/民族低，但黑人患者更有可能出现更严重的症状，而那些获得医疗服务较少的患者预后更差。

这些研究发表了近三十年，这段时间在辐射场制图、剂量-时间表以及设备方面取得了显著进展。尽管取得了这些进步，但嗜睡和疲劳仍然是一个持续性的后遗症。研究样本偏向于一个年轻的GBM队列，这与GBM在PBTs中的高患病率和使用辐射作为标准治疗是一致的。自然衰老会改变睡眠模式以及启动和维持睡眠的能力，辐射可能会增加老年人的神经毒性，因此老年患者可能更容易受到辐射引起的睡眠障碍的影响。这些研究对类固醇的使用进行了评论，表明使用类固醇可改善嗜睡和疲劳，但在停用类固醇后情况会恶化。根据目前对嗜睡综合征的理解，认为部分是由于放疗后神经炎症作用引起的短暂脱髓鞘，使用皮质类固醇所见的改善在生物学上是一致的。

一般来说，随着时间的推移，大多数颅脑辐射产生的睡眠障碍开始出现，并在放射治疗完成后的6个月内达到高峰。这可能是由于肿瘤体积的变化、炎症等治疗效果以及治疗后最初几个月的压力所致。睡眠症状与年龄、性别、肿瘤分级、肿瘤类型、肿瘤位置、治疗类型、性别、内分泌干扰、合并症和药物（如抗癫痫药物，未指明）使用有关。辐射引起的损伤可能类似于阿尔茨海默氏痴呆症，因此用多奈哌齐等药物抑制乙酰胆碱酯酶可能减轻辐射引起的诸如疲劳之类的脑损伤症状。

本系统综述强调了接受颅脑照射治疗的PBT患者睡眠症状/障碍的重要性，以及目前神经肿瘤学研究中评估睡眠问题的非标准做法。考虑到每五个PBT患者中就有一个会经历睡眠障碍，PBT患者睡眠障碍与生活质量之间的关系，以及PBT患者历来被排除在肿瘤人群中对抗睡眠障碍的大型研究之外，患者如何处于风险之中，何时筛查患者，以及我们如何利用药物治疗和其他方式来缓解这些患者的症状，应该进一步研究PBT治疗，包括放射治疗和睡眠障碍，对于改善患者的生活至关重要。

洛莫司汀/替莫唑胺放化疗后定量评估残留肿瘤可作为独立预测甲基化胶质母细胞瘤生存期的一个强有力的指标

Quantitative assessment of residual tumor is a strong and independent predictor of survival in methylated glioblastoma following radiochemotherapy with lomustine/temozolomide

Thomas Zeyen and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 557–566,doi:10.1093/neuonc/noae205

编译：徐锦芳 季剑雄

背景：最大限度的肿瘤切除可提高胶质母细胞瘤患者的总体生存率（OS）。切除范围（EOR）在历史上常被一分为二(次全切除 vs 部分切除)。神经肿瘤学反应评估(RANO)的手术切除小组最近提出了在Stupp标准治疗方案后的GBM患者进行基于肿瘤残余量测定的EOR评估标准。本研究的目的是（1）探究在接受洛莫司汀（CCNU）/替莫唑胺（TMZ）联合化疗的患者EOR是否具有相当的预后价值，以及（2）分析比较二元EOR评估方法与体积评估方法的预后价值。

方法：本研究纳入了78名接受了手术及联合CCNU/TMZ放化疗的新诊断的MGMT启动子甲基化GBM患者。测量统计了初次术后残余造影增强（CE）的肿瘤体积，并使用单变量和多变量Cox回归分析以及双侧log-rank检验分析其对OS和无进展生存期的影响。根据RANO手术切除小组的拟订标准，患者被分为残余肿瘤体积（RTV）≤1 cm³、>1-≤5 cm³和>5 cm³三个组别进行比较分析。

结果：OS延长与年龄<60岁、较低的RTV和次全切除显著相关。与二元EOR评估相比，RTV具有更高的预后价值。CE肿瘤全切除或接近全切除的患者（≤1 cm³RTV）的统计分析结果显示，患者OS显著延长（中位54.4个月，95%CI:46.94–未达到），5年生存率达到49%。

结论：本研究结果显示低RTV与接受CCNU/TMZ放化疗的GBM患者的生存率增加显著相关。本研究证明了最近提出的RANO切除标准在这一类型患者中的适用性。

新型DNA交联剂KL-50对新发和复发替莫唑胺化疗后错配修复缺陷型胶质母细胞瘤的患者来源模型具有活性

The novel DNA cross-linking agent KL-50 is active against patient-derived models of new and recurrent post-temozolomide mismatch repair-deficient glioblastoma

Matthew McCord and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 3, March 2025, Pages 644–651, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae257

编译：郜彩斌 康福

由于DNA错配修复 (MMR) 酶缺乏而导致的替莫唑胺(TMZ)化疗获得性耐药是改善异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型胶质母细胞瘤(GBM)患者预后的障碍。KL-50是一种基于咪达佐嗪的新疗法，旨在以不依赖MMR的方式在O-6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT) 缺陷的细胞中诱导DNA链间交联以及随后的双链断裂。先前的研究表明，它通过MMR和MGMT敲低对LN229神经胶质瘤细胞具有功效。其对TMZ化疗后复发肿瘤模型中患者来源的GBM的活性尚不清楚。作者通过暴露于TMZ，然后用额外的TMZ或KL-50治疗，创建了MMR缺陷的GBM患者来源的异种移植物。我们还生成了同基因MSH6敲除 (KO) 患者来源的GBM，并测试了它们对TMZ和KL-50的敏感性。结果KL-50使颅内移植患者来源的TMZ初始GBM6或TMZ初始GBM12的小鼠的中位生存期分别延长1.75倍和2.15倍(P<0.0001)。低剂量(4 Gy)分次放疗进一步延长了KL-50治疗的GBM12小鼠的存活时间(放疗+KL-50治疗的中位存活时间为80天对比单独使用KL-50治疗的中位存活时间为71天，P=0.018。）KL-50还延长了移植TMZ后MMR缺陷型 GBM6R-m185 的小鼠的中位生存期(KL-50为140天，二甲基亚砜溶液为37天，P<0.0001)。MSH6-KO使GBM6和GBM12培养物的TMZ IC50细胞死亡和活细胞计数输出分别增加>5倍和>12倍。相比之下，MSH6-KO实际上使KL-50 IC50降低了10-80%。最终得出结论：基于KL-50的化合物是治疗一线TMZ化疗后复发的MGMT缺陷、MMR缺陷GBM的一种有前途的新策略。

利用放疗前窗口期识别潜在有效的细胞毒性药物——针对新诊断GBM成人患者

Using a pre-radiation window to identify potentially active cytotoxic agents in adults with newly diagnosed glioblastoma

Danielle A Bazer and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 4, April 2025, Pages 884–896, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae240

编译：睢英 万大海

在全身癌症治疗中，新辅助术前放疗化疗（PRC）已被广泛用于优化手术、缩小放疗范围和治疗微转移病灶。但在胶质母细胞瘤（GBM）中，PRC研究有限，尤其是2005年替莫唑胺标准治疗方案推广后，相关研究进一步减少。

本文主要探讨在新诊断的GBM患者中尝试放疗前化疗（pre-radiation chemotherapy, PRC）的潜力和安全性。文章通过对比全身实体性癌症和胶质母细胞瘤在PRC使用上的差异，分析了PRC在胶质母细胞瘤治疗中的历史轨迹，并提出了PRC作为一种快速筛选细胞毒性药物疗效的潜在方法。

研究者通过PubMed数据库检索了1980年至2023年间发表的关于新诊断的全身实体性癌症和脑部癌症患者接受PRC治疗的前瞻性试验文章。收集了这些试验中的患者数量、PRC的安全性、疗效评估以及研究趋势等数据。

涉及全身实体性癌症共有超过5000项前瞻性PRC试验，涉及超过100万名患者，最终使PRC成为约28种实体性癌症的标准治疗方案。而针对GBM仅有50项类似试验（2206名患者），其中13项试验包含替莫唑胺（846名患者），影像学反应率为6%至53%，中位生存期约为13个月；PRC试验在GBM中未见意外毒性或致死性损害。

在过去30年里，针对新诊断和复发性胶质母细胞瘤患者开展了大量I期、II期和III期研究。早期试验中的许多新型药物都是在患者接受放疗和化疗后肿瘤进展时进行研究的，此时肿瘤对治疗的抵抗性极强。另一种思路是考虑在肿瘤最有可能对治疗产生反应的时候使用新型细胞毒性药物，比如在初次诊断出的未经治疗的胶质母细胞瘤中。由于胶质母细胞瘤目前尚无法治愈，因此在该患者群体中采用PRC联合治疗不会影响治愈的可能性。手术后，患者通常需要4-6周的时间来恢复，进行放疗定位，并接受标准的放疗和替莫唑胺治疗。在开始放疗前的这段短暂时期内，患者在术后即刻扫描与放疗前扫描的对比中出现明显的肿瘤进展也并非罕见。 对于精心挑选的患者，可以在术后2周开始进行PRC治疗，而无需等到标准治疗开始。在PRC治疗结束时，肿瘤的MGMT和IDH状态以及下一代测序（NGS）的信息和对PRC的反应情况都将可供参考，以考虑接下来的治疗策略。

PRC非常适合快速筛选新型细胞毒性药物和靶向药物的疗效，因为它允许：（a）在肿瘤最有可能对药物产生反应时测试新型药物；（b）将影像学反应作为主要的活性衡量标准；（c）试验所需的样本量较小；（d）早期评估疗效；（e）在确诊后的几个月内开始标准放疗和化疗。对于新诊断的胶质母细胞瘤患者，如果其MGMT未甲基化、术后有可测量的对比增强肿瘤、占位效应小且无迫切需要开始标准治疗的情况，这种预放疗模式可能特别有吸引力。由于替莫唑胺对这些患者不太可能有显著疗效，因此其中一些患者可能会有兴趣参与PRC试验，并尽快开始使用新药，因为他们知道早期的临床反应迹象可能会鼓励在放疗期间和/或辅助治疗期间继续治疗。如果PRC治疗有效，可以考虑将有效的药物加入患者的辅助治疗方案中。如果PRC无效，则会停止使用，并开始标准的放疗和化疗。

随着更多有效的靶向治疗的发展和有效生物标志物的验证，PRC在胶质母细胞瘤中的使用可能会增加。未来的研究应该定义适合PRC方案的新诊断胶质母细胞瘤患者的比例，评估这种方法对接受标准放疗时间的影响，以及确定PRC后的反应率是否可靠和预测性地识别潜在有效的新型药物和治疗方法。

超越海马体：边缘系统白质损伤与原发脑肿瘤患者放疗后记忆表现相关

Beyond the hippocampus: Limbic white matter injury implicated in post-radiation memory performance in primary brain tumor patients 

Alexander S Qian and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 10, October 2025, Pages 2647–2660, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf144

编译：李赛 杨建凯

原发性脑肿瘤患者在接受颅脑放疗后常出现认知功能障碍，其中记忆损伤尤为突出且严重影响生活质量。传统上，研究与实践多聚焦于海马体这一记忆形成的核心灰质结构，并以其为靶点制定保护性放疗策略。然而，临床观察发现，即使成功限制海马体受照剂量，部分患者的记忆衰退仍不可避免，这提示存在海马体之外的、尚未被充分认识的神经损伤机制。针对这一关键问题，加州大学圣地亚哥分校Jona A. Hattangadi-Gluth教授团队在《Neuro-Oncology》（2025;27:2647-2660）上发表的这项前瞻性纵向研究，将视角从单一的灰质节点转向了支撑记忆功能的分布式神经网络。该研究创新性地综合运用高级扩散磁共振成像与全面的神经心理学评估，首次系统论证了连接边缘系统各关键结构的白质纤维束的微观结构损伤，是独立于海马体损伤、并显著介导放疗后记忆表现下降的核心病理基础，从而为优化脑保护放疗策略开辟了全新的干预靶点。

研究团队对一组接受放疗的原发性脑肿瘤患者进行了多时间点随访，采集了高分辨率结构MRI与扩散张量成像数据，并同步进行成套神经认知测验以精准评估言语与视觉空间记忆。研究者采用了更先进的限制性球形平均模型等后处理技术，定量分析白质微结构完整性，这些指标能更特异性地反映轴突完整性及髓鞘化状态。通过基于图谱的纤维束自动追踪，研究精确量化了穹窿、扣带回束、下纵束等关键边缘系统白质通路所接收的辐射剂量及其放疗后的微观结构变化。研究发现，这些白质束（尤其是穹窿与扣带回束）的辐射剂量与其各向异性分数的下降程度、以及患者记忆测试表现的恶化呈显著剂量-效应关系。至关重要的是，即便在统计模型中严格校正了海马体的平均剂量或体积变化后，白质通路的独立影响依然显著。这证明，记忆功能的维持不仅依赖于海马体神经元的存活，更依赖于连接海马体与皮层、实现信息高效传递与整合的白质“信息高速公路”的完整性。放疗可能通过诱导少突胶质细胞损伤、轴突变性或神经炎症，破坏这些白质的微观结构，导致边缘网络内信息传递效率降低与同步化活动受损，从而在临床上表现为记忆障碍。

该研究具有深远的临床转化意义。它明确提示，未来以认知保护为目标的精准放疗，其优化范式应从“海马体规避”单一目标，升级为“边缘网络保护”的整体策略。在制定放疗计划时，应将穹窿、扣带束等关键白质通路视为新的功能性能危及器官，主动限制其照射剂量，这尤其为那些因肿瘤位置无法完全避开海马体的病例提供了替代性的功能保护思路。此外，这些白质完整性指标可作为早期、客观的影像学生物标志物，用于识别记忆衰退高风险患者，从而实现早期干预。总之，这项研究推动了对放疗神经毒性的理解从局部灰质节点损伤深化到全脑网络连接障碍的层面，标志着脑肿瘤放疗进入从“保解剖结构”到“保神经功能”的精准新时代。

图2 边缘系统的磁共振成像（MRI）

成人颅内肿瘤患者放疗诱导的认知功能下降：基于体素的方法

Radiotherapy-induced neurocognitive decline among adult intracranial tumor patients: A voxel-based approach 

Charlotte Sleurs and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 10, October 2025, Pages 2634–2646, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf114

编译：宋锶昀 万大海

颅脑放疗是胶质瘤、脑膜瘤等颅内肿瘤治疗的基石，可显著改善生存率，但常伴发神经认知后遗症，包括记忆、执行功能和信息处理速度下降，严重影响患者生活质量。传统放疗计划主要依据解剖学边界定义OAR（如海马、前额叶皮层、小脑等），然而这些结构是否真正对应日常功能所需的关键脑区仍存在争议。更重要的是，越来越多的证据表明，放疗诱导的认知损伤不仅源于局部组织坏死，更可能通过破坏大规模脑网络的功能连接导致“失联络”效应。因此，本研究旨在通过数据驱动的体素级分析，建立功能-剂量的精确映射，识别需重点保护的功能关键区域及其网络基础。

研究方法

研究纳入111例成人颅内肿瘤患者（中位年龄55.39岁，胶质瘤占61%，脑膜瘤18%，其他21%），在放疗前、放疗后6个月及1年三个时间点进行标准化神经心理学评估，包括霍普金斯词语学习测验修订版（HVLT-R，评估即刻与延迟言语记忆）、连线测验A/B（TMT A/B，评估处理速度与认知灵活性）和控制性口头词语联想测验（COWA，评估言语流畅性）。研究采用可靠变化指数（RCI）校正练习效应，以RCI<-1.96判定为具有临床意义的可靠下降。在影像学处理上，研究将计划CT与T1加权MRI配准，把物理剂量图非线性变换至MNI-ICBM152标准空间，应用2mm高斯平滑后排除肿瘤体积（GTV），仅对健康脑组织进行基于5000次置换的非参数回归分析，同时在峰值水平（单个体素显著性）和簇水平（大范围脑区显著性）检验放疗剂量与认知变化的关联。

认知下降的时间动态与空间分布

时间维度上，认知损害呈现“早期低谷、部分恢复”的模式：放疗后6个月是最显著的认知损伤窗口，约20-25%的患者出现可靠下降，其中TMT A（处理速度）下降者占25.77%，TMT B（认知灵活性）占24.21%，HVLT-R即刻记忆占21%，而言语流畅性（COWA）相对稳定（17.17%）。至1年随访时，群体平均水平有所恢复，但仍有19.72%的患者在TMT B上显示持续下降，15.07%在延迟记忆上受损，提示认知灵活性最易受长期影响。

空间维度上，体素级分析揭示了特定认知域的精确解剖-剂量关联。对于言语记忆（HVLT-R），即刻与延迟记忆下降在6个月和1年均与右侧楔叶（cuneus）、距状裂（calcarine fissure）及双侧颞中/上回的高剂量显著相关（FWE校正后显著），1年时还涉及左侧丘脑、壳核及岛叶等深部结构。对于处理速度与认知灵活性（TMT），TMT A下降主要关联左侧中央后回、顶上小叶及双侧中央前/旁中央回（感觉运动整合区）；而TMT B在1年时显示最强的剂量-认知关联（峰值T=6.81，p=0.0006），显著簇覆盖左侧额-顶联合区（从中央前回延伸至顶下小叶）及双侧枕叶（楔前叶/楔叶）。值得注意的是，言语流畅性（COWA）仅显示双侧额叶的小范围非显著性关联。

局部易感性和网络效应的机制阐释

研究发现的峰值与簇水平差异模式具有重要理论意义。TMT A在峰值水平显著性最高，提示处理速度障碍与特定感觉运动皮层节点的局部高剂量密切相关；而HVLT-R和TMT B在更大的网络范围内显示簇水平显著性，涉及顶枕裂周围与默认模式网络（DMN）后部重叠的区域，表明记忆和灵活性障碍涉及分布式网络的功能紊乱。这支持“局部-网络”双重机制：一方面，特定脑区（如右侧楔叶、左侧中央后回）可能作为认知网络的关键枢纽（hubs）对放射毒性特别敏感；另一方面，放疗可能通过损伤白质通路（如后部胼胝体在多项测验中反复与显著体素重叠，重叠度36-49%）导致跨脑区失联络，进而影响远端功能。

对现行OAR体系的影响与临床意义

该研究对现行解剖学OAR体系提出重要质疑：传统认为对记忆至关重要的海马，其与认知显著体素的重叠度不足50%；相反，杏仁核、穹窿、丘脑和尾状核与记忆相关显著体素的重叠度超过50%，而现行指南对这些结构的保护 Priority 不足。基于这些发现，研究建议将右侧楔叶、距状裂周围皮质、左侧中央后回及顶上小叶等新识别的功能区纳入放疗计划，从单纯解剖保护转向“功能知情”的剂量优化。此外，事后分析显示即使相对低至7.73 Gy的剂量也可能与认知下降相关，这强调了在全脑范围内进行精细化剂量雕刻的必要性，而非仅关注高剂量区域。

局限性与未来方向

研究的局限性包括：样本包含多种肿瘤类型（胶质瘤、脑膜瘤等）及辅助治疗（化疗、手术），尽管亚组分析证实主要结果在胶质瘤患者中稳健存在，但仍无法完全排除混杂因素；使用物理剂量而非等效生物剂量（EQD2）可能忽视不同分次方案的组织修复差异；1年随访期相对较短，难以捕捉长期（如5-10年）非线性认知轨迹。未来研究应结合DTI（白质束完整性）、fMRI（功能连接）等多模态影像，验证网络枢纽的放射易感性，并开发整合体素级风险图谱与个体基线特征（年龄、教育程度、白质病变）的预测模型，最终实现个体化认知保护性放疗。

本研究通过创新的体素级分析方法，证明颅脑放疗诱导的认知下降具有特定的空间指纹：记忆障碍主要关联颞-枕叶视觉处理网络及默认模式网络后部，而执行功能障碍涉及额-顶叶感觉运动与执行控制网络。这些发现不仅识别出传统OAR未能覆盖的功能关键区域，更支持从单一结构保护向基于脑网络的功能保护策略转变，为改善颅内肿瘤患者的长期认知预后和生活质量提供了精准的影像学基础与临床转化路径。

图S5.基于体素的显著性图谱与标准神经肿瘤学器官受累（OARs）的联合分析

DNA损伤修复通路中的功能性生殖细胞系变异与接受替莫唑胺治疗的成人胶质瘤患者的生存率改变相关

Functional germline variants in DNA damage repair pathways are associated with altered survival in adults with glioma treated with temozolomide

Geno Guerra and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, May 2025, Pages 1385–1398, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae275

编译：刘竞辉

背景：替莫唑胺（TMZ）治疗对胶质瘤预后有一定影响，但效果因人而异。本研究旨在探讨接受和未接受TMZ治疗的胶质瘤患者的生存率与DNA修复基因生殖细胞系多态性之间的关联。鉴定出能够使肿瘤细胞对TMZ敏感的遗传标记，有助于实现个性化治疗并改善预后。

方法：我们评估了1504名来自加州大学旧金山分校成人胶质瘤研究和梅奥诊所的胶质瘤患者的TMZ相关生存关联，这些患者的诊断跨越了TMZ时代前后，涵盖了主要已知的胶质瘤预后分子亚型。我们分析了34个DNA修复基因中的致病性生殖细胞系单核苷酸多态性（SNPs）和遗传预测的转录水平。

结果：在接受TMZ治疗的患者中，有5个SNPs与总生存期相关，而在未接受TMZ治疗的患者中则没有这种关联。只有MGMT中的rs2308321-G与所有胶质瘤亚型的生存率降低相关（风险比[HR]=1.21，p=0.019）。rs73191162-T（靠近UNG）、rs13076508-C（靠近PARP3）、rs7840433-A（靠近NEIL2）和rs3130618-A（靠近MSH5）仅与某些亚型的生存率和TMZ治疗相关，表明存在亚型特异性的生殖细胞系化疗敏感性。与正常大脑表达相比，遗传预测的PNKP表达水平升高与接受TMZ治疗的IDH突变和1p/19q非共缺失胶质瘤患者的生存率显著降低相关（p=0.015），总生存时间的中位数差异超过70个月。同样，NEIL2 和TDG的表达仅在某些亚型中与替莫唑胺相关的生存期改变有关。

结论：DNA修复基因中的功能性生殖细胞系变异与接受TMZ治疗的成人胶质瘤患者的生存率相关，应在前瞻性分析和功能研究中进一步评估这些变异。

精准选择新诊断GBM患者进行放射前靶向治疗：黔驴并非技穷

Pre-radiation targeted therapy for highly selected patients with newly diagnosed glioblastoma: New tricks for an old dog? 

Macarena I de la Fuente and Andrew B Lassman

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 4, April 2025, Pages 897–899, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf014

编译：睢英 万大海

GBM是一种几乎无法治愈的恶性脑肿瘤，目前，大多数新诊断GBM的临床试验都以放疗和替莫唑胺为基础，但中位生存期不到2年，而且存在治疗毒性。尽管进行了大量的临床前研究和临床试验，但治疗效果并未显著改善。

Bazer等人的研究，指出在多种癌症中广泛使用新辅助方案，即术前和放疗前化疗（PRC），临床已确认其安全性和可行性；但在GBM临床试验中却很少使用。PRC试验未能改善GBM患者预后的原因并非PRC本身存在缺陷，而是由于缺乏有效的药物与合理的患者选择。正如Bazer在综述中所述， 以往针对GBM的 PRC 试验结果参差不齐，这在一定程度上反映了所研究的患者群体和药物的异质性。尽管除了手术植入的卡莫司汀缓释片外，没有一项试验能提高生存率；但更重要的是，没有一项试验表明在PRC试验中推迟放化疗会明显降低生存率。

近年来，随着诊断技术的进步，发现约5%的GBM存在BRAF V600、FGFR、NTRK突变等可靶向治疗的靶点。因此，作者提出重新审视PRC策略，通过分析肿瘤组学特征以识别具有可靶向治疗的肿瘤，并使用脑渗透性良好的靶向治疗药物。

INDIGO研究显示，针对IDH1/2突变的小分子抑制剂vorasidenib显著延长了IDH突变型WHO 2级胶质瘤患者的PFS。 FIREFLY-1试验中，超过90%的患者未接受过放疗，tovorafenib（II型RAF抑制剂）在BRAF突变的儿童低级别胶质瘤中显示出超过50%的客观反应率。这些结果表明，放疗前的靶向治疗对于合适的患者是安全且有效的。因此，我们认为现在是时候重新审视传统方法，并以新的方式加以应用：对肿瘤进行分析，以识别那些存在罕见但可药物靶向的突变的肿瘤；使用可穿透血脑屏障且在复发性高级别胶质瘤及其他实体瘤中疗效显著且耐受性良好的疗法；并灵活地在高度筛选的患者中通过治疗反应来测试疗效。正如上文所述，近期在低级别胶质瘤中使用vorasidenib和tovorafenib所取得的成功进一步证明了这种方法的合理性。对于高级别胶质瘤的试验而言，密切监测对靶向药物的耐药性，并在必要时迅速启动放化疗可能比低级别胶质瘤的INDIGO和FIREFLY-1研究中更为重要。诚然，此类PRC临床试验在操作上可能较为复杂，需要多层面的合作，而且推迟放化疗对生存的影响也需要评估。

在放化疗前而非放化疗后评估反应，还能避免在测试二线（或更后线）治疗的试验中影响疗效解读的混杂因素，比如放化疗后假性进展的自发缓解会错误地提高反应率。作为推论，在诊断时入组还能避免在复发时对诊断时未经手术再次取样的放化疗初治组织中所确定的药物靶点的持久性（及重要性）做出无效假设。已有充分证据表明，放化疗会改变肿瘤驱动因素，而且放疗可能会产生额外的靶向治疗耐药机制，从而降低治疗成功的可能性

建议在PRC试验中，通过严格的分子选择与更宽松的组织病理诊断标准相结合，以提高罕见生物标志物亚组的患者招募率。强调基于生物标志物的存在而非仅依赖于主观的组织病理学诊断来选择患者进行靶向治疗是有意义的。PRC提供了一个评估脑渗透性靶向治疗的宝贵机会，能够比传统试验设计更快地评估治疗效果，有望扩大改善GBM患者生存的治疗选择。

作者呼吁在GBM治疗中重新考虑PRC策略，并结合现代分子诊断技术，为患者提供更多的治疗选择。

表1：对于携带预测对脑渗透性靶向治疗有深度且持久反应的生物标志物的胶质母细胞瘤或其他高级别胶质瘤患者（例如复发性胶质瘤或其他实体瘤患者），开展术前靶向治疗试验的潜在方案如下：根据神经肿瘤学反应评估标准，术后有可测量病灶的患者可评估治疗反应（轻微反应、部分反应、完全反应）。所有患者均可评估时间至事件分析（例如无进展生存期、总生存期、至下次干预时间）以及毒性。可能需要频繁进行脑部MRI/CT扫描，以防止靶向治疗早期失败。对患者暂缓进行放疗，但可提前进行放疗计划和模拟，以便在疾病进展时能迅速启动放疗。

胶质母细胞瘤患者放化疗联合或不联合达沙替尼的II期随机、安慰剂对照试验

Final report on North Central Cancer Treatment Group N0877 (alliance): A phase II randomized, placebo-controlled trial of chemoradiotherapy with or without dasatinib for glioblastoma 

William G Breen and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 10, October 2025, Pages 2661–2670, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf156

编译：杨建凯 李志键

尽管标准替莫唑胺放化疗方案已确立，新诊断胶质母细胞瘤患者预后仍差，亟待探索新的联合治疗策略。达沙替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其核心靶点Src家族激酶在胶质母细胞瘤的侵袭、增殖及治疗抵抗中起关键作用，临床前研究提示其与放化疗有协同潜力。为此，北美中部癌症治疗组主导了这项多中心、双盲、安慰剂对照的II期随机试验，旨在评估在标准方案基础上加用达沙替尼能否改善生存。

研究最终纳入了符合条件的新诊断患者，均在最大安全切除术后随机分组。所有患者接受标准放疗（60 Gy）并同步口服替莫唑胺，随后进入辅助替莫唑胺周期，试验组在此全程联合口服达沙替尼。主要终点为总生存期。

最终分析显示，在意向治疗人群中，加用达沙替尼未能显著改善患者的总生存期与无进展生存期，两组间主要终点无统计学差异。一项预设的探索性亚组分析提示，在MGMT启动子非甲基化的患者中可能存在无进展生存获益的趋势，但这需要前瞻性验证。安全性方面，达沙替尼联合治疗导致了可预期且可控的毒性增加，主要包括骨髓抑制、疲劳和胸腔积液，多数不良事件经剂量调整或支持治疗可管理。

这项设计严谨的II期试验提供了明确的高等级证据。其阴性结果确切回答了在新诊断胶质母细胞瘤的标准方案中添加达沙替尼不能带来生存获益这一关键临床问题，避免了该策略在无益情况下投入更大规模的III期试验资源。结果提示，广泛抑制Src等单一通路可能不足以克服胶质母细胞瘤强大的异质性与代偿机制。未来研究应转向更精准的患者选择（如基于特定分子标志物）或探索达沙替尼与其他作用机制药物（如免疫治疗剂）的理性联合，以协同攻击肿瘤的多重脆弱环节。本研究为后续治疗策略的优化奠定了重要的循证基础。

图 口服达沙替尼患者总生存期

Vorasidenib在治疗IDH突变型胶质瘤中的作用

The role of vorasidenib in the treatment of isocitrate dehydrogenase-mutant glioma 

Macarena I de la Fuente and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, May 2025, Pages 1135–1148, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae259

编译：睢英 万大海

异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变可导致异柠檬酸丧失向α-酮戊二酸（α-KG）转化的能力、而赋予其还原生成R（-）2-羟基戊二酸（2HG）的能力。这种代谢重编程和表观基因组改变可导致DNA超甲基化，进而引发人类星形胶质细胞的转化。因此，通过直接抑制突变型IDH 酶的功能来减少2-HG成为了一个极具吸引力的靶点，并在过去十年中在临床前和临床研究中得到了广泛研究。

三种选择性抑制异柠檬酸脱氢酶突变体（IDHm）抑制剂已获得FDA批准：ivosidenib、enasidenib、奥卢替尼获批用于治疗复发或难治性伴有IDH1或IDH2突变的急性髓系白血病（AML）。 

沃拉西尼布（Vorasidenib，AG-881）可抑制突变型IDH1/2蛋白，针对改善脑部渗透性而研发，对IDH1和IDH2突变型异构体均具有良好的生化抑制效力。

Vorasidenib在携带IDH1-R132H的培养神经球与临床前动物模型中表现出对2HG生成的出色抑制作用；还表现出持续的暴露水平和较高的脑血浆比；同时其具有脑渗透性，并能在异位移植的mIDH1胶质瘤模型中抑制肿瘤生长。

NCT02481154是为I期、单臂、多中心、开放标签、剂量递增研究，根据RANO-LGG标准，35位非强化型胶质瘤患者的研究者评估客观缓解率（ORR）为18%，中位治疗持续时间为26.8个月；强化型胶质瘤患者中无影像学缓解得到确认，中位治疗持续时间为3.3个月。

NCT03343197是一项随机围手术期1期试验，旨在通过术前肿瘤活检记录对IDHm酶和IDHm通路相关药效学（PD）效应的抑制情况，对ivosidenib和vorasidenib两种药物进行评估，以选择最合适的化合物用于随机3期试验。最终发现Vorasidenib的肿瘤/血浆比值明显高于ivosidenib。所有患者均接受了手术。根据RANO-LGG标准，vorasidenib 50毫克/日与10毫克/日的客观缓解率为分别为42.9%与10%；ivosidenib 500毫克/日与250毫克2次/日的客观缓解率分别为35.7%与12.5%，1例部分缓解。

INDIGO 3研究（NCT04164901），为国际性、双盲、随机、安慰剂对照的III 期临床试验。该试验比较了Vorasidenib与安慰剂在复发或残留的WHO 2级 IDH1/2突变型胶质瘤1-5年的患者中疗效。2023年3月，在第二次中期分析时因疗效显著而提前终止，揭盲并为安慰剂组患者提供vorasidenib治疗。中位随访14.2个月，Vorasidenib组的无进展生存期显著长于安慰剂组。在2023年公布了次要终点的初步结果，重点介绍了肿瘤生长率（TGR），与安慰剂相比，Vorasidenib显著降低了肿瘤生长率（每6个月平均百分比变化：vorasidenib -2.5%；安慰剂13.9%）。

2024年8月6日，Vorasidenib（Voranigo）获FDA批准，用于12岁及以上成人和儿童患者，这些患者患有2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤，并伴有易感的IDH1或 IDH2突变，且已接受包括活检、次全切除或全切除术在内的手术治疗（见图1）。

基于INDIGO研究结果及其他情况探讨沃拉西替尼的应用：

1．Vorasidenib的应用指南建议，对于2级IDH1/2突变型胶质瘤患者，应首先进行最大范围的安全手术切除，再进行等待策略或序贯放疗和化疗。

2．大多数2级IDH1/2突变型胶质瘤患者在确诊时生存期较长，且生活质量良好，日常活动未受影响。基于INDIGO试验的结果，预计对于术后患有2级 IDH1/2 突变型胶质瘤且经主治医生评估可推迟放疗和化疗的特定患者，使用Vorasidenib治疗将成为标准疗法。

3．尽管INDIGO试验要求患者存在复发或可测量的残留病灶，但FDA的批准还包括了接受过全切除术（GTR）的WHO 2级胶质瘤患者，GTR后的患者是否需用药仍存在争议。

4．胶质瘤的研究表明，这些药物对非强化型3级胶质瘤具有活性。理论上，早期治疗可能更有效，但目前尚无数据可帮助指导这些决策。

5．尽管数据有限，但IDH抑制剂在复发性胶质母细胞瘤中的I 期试验最终仍需来自试验和登记处的前瞻性证据。鉴于组织学分级4级患者的预后较差，且该人群急需放疗和化疗；在其后复发的患者中使用Vorasidenib得到了早期试验结果的支持。

未决问题和事项（详见表2） 

综上所述，基于INDIGO试验的结果，vorasidenib有望成为特定IDH突变型胶质瘤患者的标准治疗。然而，为了充分实现vorasidenib的治疗潜力，仍需进行更多的临床试验和研究，以探索其在不同治疗阶段的应用、与其他治疗的联合使用，以及解决相关机制和生物标志物的问题。

图1. 基于INDIGO数据和美国食品药品监督管理局（FDA）批准，建议将沃拉西替尼纳入治疗方案

调节渗透骨髓细胞的胶质母细胞瘤的免疫检查点是可行的治疗策略吗？

Is modulation of immune checkpoints on glioblastoma-infiltrating myeloid cells a viable therapeutic strategy?

Ruochen Du and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 1, January 2025, Pages 33–49, doi: 10.1093/neuonc/noae193

编译：郜彩斌 康福

免疫学领域传统上专注于适应性免疫细胞的免疫检查点调节。然而，许多恶性肿瘤，例如胶质母细胞瘤，大多缺乏T细胞，而是富含先天免疫系统的免疫抑制性骨髓细胞。虽然一些免疫检查点目标是适应性免疫和先天免疫之间共有的，但骨髓特异性检查点也可以作为潜在的治疗方法。为了更好地了解免疫检查点阻断对骨髓细胞的影响，我们系统地总结了当前文献，重点关注PD-L1/PD-1、CD24/Siglec-10、胶原蛋白/LAIR-1、CX3CL1/CX3CR1和CXCL10/CXCR3的直接免疫作用。通过综合分子机制和翻译含义，我们的目标是优先考虑此类胶质母细胞瘤治疗方法中的药物。

图1 巨噬细胞/小胶质细胞对环境线索的极化连续体。标记了极化信号和分子标志物（包括表面受体和分泌的细胞因子）。Arg1，精氨酸酶-1；CSF1，集落刺激因子-1；CXCL10，C-X-C基序趋化因子 10；IFN，干扰素；IL，白介素；iNOS，诱导型一氧化氮合酶；LPS，脂多糖；TGF，转化生长因子；TNF，肿瘤坏死因子。

图2 说明骨髓免疫检查点轴的方案，包括PD-L1/PD-1轴、CD24/Siglec-10轴、CX3CL1/CX3CR1轴和胶原蛋白/LAIR-1轴以及靶向这些轴的免疫调节治疗剂。

图3 细胞质尾部含有ITIM的骨髓细胞表面受体的下游信号途径。ITIM具有S/I/V/L-x-Y-x-x-L/V的保守序列，其中x代表任何氨基酸。配体识别导致Src家族蛋白对ITIM进行酪氨磷酸化，从而导致SHP-1/2的招募，SHP-1/2介导骨髓免疫功能的抑制信号传递。ITIM可以通过抑制非肌肉肌球蛋白RIA和Syk信号传递来负调节吞噬作用。ITIM会对免疫细胞的生存和繁殖以及通过PI3K/AKT途径产生氧化物质产生产生负面影响。ITIM可以通过STAT1、CREB和NF-kB负向调节促炎细胞因子的产生以及通过STAT3/6正向调节抗炎细胞因子的产生来抑制免疫反应。

嵌合抗原受体T细胞疗法在恶性胶质瘤中的应用：从神经免疫学机制到临床试验设计

Chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with malignant glioma—From neuroimmunology to clinical trial design considerations 

Marco Gallus and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 352–368,doi:10.1093/neuonc/noae203

编译：程传东 陈一楠

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在恶性胶质瘤治疗中展现出潜力，但仍面临中枢神经系统免疫屏障、肿瘤异质性及肿瘤微环境等挑战。第二代CAR（含CD28或4-1BB共刺激域）在B细胞淋巴瘤中效果显著，而第三代（双共刺激域） CAR和第四代“Armored CARs”（分泌IL-12等细胞因子）正处于探索中。新型设计如多特异性CAR、synNotch系统及Uni-CAR可应对抗原异质性并减少毒性。肿瘤微环境中IDO、TGFβ-1等因子抑制免疫活性，工程化策略包括改造CAR-T分泌刺激因子或靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAM）以重塑微环境。临床试验中，IL13Rα2靶向治疗在复发胶质母细胞瘤（GBM）中耐受性良好，但中位总生存期（OS）仅7-10个月；EGFRvIII靶向治疗使部分患者肿瘤抗原下调，OS未显著改善（6.9-8个月）；HER2靶向治疗安全性高，1例部分缓解（PR）持续＞9个月。局部给药（脑室内或肿瘤内）减少全身毒性，但神经毒性（如脑水肿、癫痫）风险增加；静脉给药需联合超声等技术增强CNS渗透。毒性管理方面，局部给药后1-3天易发急性神经毒性，而系统毒性（如肺水肿）虽罕见但需警惕。FDA警示继发T细胞淋巴瘤风险，但发生率极低（16/449例）。未来方向聚焦同种异体CAR-T（CRISPR敲除TRAC/B2M基因降低排异）、iPSC来源CAR-T规模化生产及体内基因递送技术，如多功能藻酸盐支架（MASTER）已实现将CAR-T细胞制造缩短至1天。

探索新诊断胶质母细胞瘤初始多模式标准治疗联合免疫疗法——多中心1期临床试验

A multi-institutional phase 1 clinical trial exploring upfront multimodal standard of care and combined immunotherapies for newly diagnosed glioblastoma

Patrick Y Wen and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 10, October 2025, Pages 2617–2631, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf079

编译：欧阳楠 万大海

一、研究背景与目标

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，标准治疗未发生MGMT启动子甲基化患者的中位总生存期（mOS）约20月、甲基化患者约2年。其不良预后与肿瘤内T细胞浸润不足及强免疫抑制性肿瘤微环境密切相关，现有肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂临床试验均未显示出显著获益。CAN-2409是一种表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）基因的复制缺陷型腺病毒载体，瘤内注射后联合前药（伐昔洛韦/阿昔洛韦）可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，释放肿瘤抗原并激活局部及全身免疫反应。前期临床研究显示其联合标准放化疗可改善新诊断HGG患者生存期，动物实验证实其与PD-1抑制剂联合使用可进一步提升疗效。

二、试验设计与方法

1.试验对象：2019年2月至2021年3月，5个研究中心共纳入41例患者，中位年龄62岁（28-81岁），61%患者MGMT启动子未甲基化、39%为甲基化；术后 MRI确认73%实现全切除（GTR）、27%为次全切除（STR）。

2.治疗流程：

术中肿瘤切除后，瘤周注射CAN-2409（2.5×10¹¹病毒颗粒/1ml，最多分 10个位点注射）；

术后1-3天起口服伐昔洛韦，持续14天；

术后8±4天启动放疗，术后15±3天启动同步替莫唑胺化疗（MGMT未甲基化患者可停药）；

术后15±3天起静脉输注纳武利尤单抗，每2周一次，最长治疗52周。

3.评估与检测：

安全性评估：全程监测不良事件（AE），按标准判定剂量限制性毒性（DLT）；

疗效评估：术后1-3天及治疗期间每8周进行增强脑部MRI，按iRANO标准评估肿瘤进展；

生物标志物检测：治疗前后采集肿瘤组织及外周血，通过WES分析基因组特征、MIBI分析肿瘤免疫细胞组成、CyTOF分析免疫细胞亚群、O-link检测细胞因子水平、TCR测序分析T细胞克隆型。

三、关键试验结果

1.安全性结果：无CAN-2409相关剂量限制性毒性，5例严重不良事件（3级中风、4级中性粒细胞减少、3例4级血小板减少）均与CAN-2409无关，主要与手术或替莫唑胺相关；

常见不良事件（发生率≥10%）包括贫血、恶心、呕吐、疲劳、发热、转氨酶升高、胆红素升高、低钠血症、厌食和头痛，多为1-2级；

9例因不良事件停药，2例可能与纳武利尤单抗相关（转氨酶升高、3级无菌性脑膜炎），无治疗相关死亡。

2.生存结局：

可评估患者（35例）中位总生存期为15.1个月，意向治疗人群（41例）生存期与之相近；

亚组分析：MGMT甲基化+GTR患者mOS达30.6个月，MGMT甲基化+STR 患者为12.6个月；MGMT未甲基化+GTR患者为13.2个月，MGMT未甲基化+STR患者为15.9个月。

3.预后相关生物标志物：

基因层面：WES分析发现MED15/HRC、SKIDA1/ARID3A等突变基因对与患者不良预后相关，其中MED15/HRC突变对在MGMT未甲基化患者中与死亡风险升高显著相关（P=0.036）；

肿瘤免疫层面：MIBI分析显示，基线肿瘤中B细胞/树突状细胞、HLA-DR高表达巨噬细胞、记忆CD4+T细胞富集与生存正相关，HLA-DR低表达单核细胞与生存负相关；

全身免疫层面：治疗3-5周时，外周血中CD69+T细胞、活化HLA-DR+CD38+T细胞、ICOS+效应记忆T细胞显著增加，PD-1+细胞及TIM3+NK 细胞减少，TCR密度和多样性升高，这些变化与生存相关；11周时细胞因子水平恢复至基线，免疫细胞变化仍存在。

4.特殊亚群分析：

10例MGMT甲基化+GTR患者中，6例生存期超30个月，该亚群治疗早期（3-5周）PDCD1、MMP12、EGF等细胞因子水平变化，ICOS+CD4+终末分化效应T细胞（TEMRA）亚群变化及基线和3周时的TCR多样性，均与长期生存显著相关。

四、研究结论与意义

1.核心结论：新诊断GBM/HGG患者采用 “手术+CAN-2409+放化疗+纳武利尤单抗” 的联合治疗方案可行且耐受性良好，能有效诱导系统性免疫激活；基线基因特征、肿瘤免疫细胞组成及治疗早期的全身免疫指标可作为患者生存的预测因子，其中MGMT启动子甲基化且实现肿瘤全切除的患者可能从该方案中获得最大获益。

2.临床意义：

为GBM的联合免疫治疗提供了安全有效的方案参考，明确了潜在的获益人群，为后续临床试验的患者分层提供依据；

揭示了治疗时序、免疫抑制剂（如糖皮质激素）使用等因素可能影响免疫激活效果，为优化治疗方案提供了方向；

提示增加CAN-2409治疗周期可能进一步增强抗肿瘤免疫反应，为后续研究设计提供参考。

五、研究局限性

本研究为1b期临床试验，样本量较小且未进行统计学功效设计以验证疗效；未限制糖皮质激素使用可能削弱免疫反应；仅给予单次CAN-2409治疗可能影响免疫反应的持续性，需更大规模临床试验进一步验。

对MGMT甲基化GTR患者的分析。（a）所选细胞因子在第3周（开始标准治疗替莫唑胺（TMZ）和纳武利尤单抗之前）、第5周（使用CAN-2409、标准治疗和第一个纳武利尤单抗周期之后）和第11周（使用CAN-2409、标准治疗和第三个纳武利尤单抗周期之后）的外周血中显示出显著的倍数增加。粗体标注的细胞因子（PDCD1、PGF、CD40-L、ANGPT1和PDGF亚基B）在第3周或第5周与前一时间点相比有显著变化（另见补充图S8a-d）。蓝色标注的细胞因子（PDCD1、MMP12和EGF）也被确定为第3周时PDCD1和MMP12（b、c）或第5周时（d）生存结果的显著预测因子。（e）MGMT启动子甲基化/GTR长期存活者与短期存活者中显著的免疫细胞亚群变化的CyTOF图谱。（f、g）MGMT甲基化GTR短期与长期患者在基线（f）和第3周（g）的T细胞指标。

胶质瘤患者队列中人类白细胞抗原多样性的免疫流行病学图谱分析

Immuno-epidemiologic mapping of human leukocyte antigen diversity across glioma patient cohorts

Zujian Xiong and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1628–1639, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf060

编译：翟玉龙

本研究通过分析1215例非西班牙裔白人和亚洲裔胶质瘤患者的HLA-I类等位基因，系统揭示了HLA多样性在胶质瘤发病风险和预后中的种族特异性作用。结果显示，HLA等位基因分布整体上与种族背景一致，但特定等位基因（如HLA-A30:01、HLA-B13:02等）与胶质瘤发病显著相关，且这种关联具有种族特异性且独立于年龄和性别。特别发现，在非西班牙裔白人中，HLA-I纯合性显著增加胶质瘤发病风险，而在亚洲人群中未观察到该现象。进一步机制研究表明，白人常见HLA等位基因对胶质瘤驱动突变（如IDH1、TP53等）的抗原呈递能力较弱，可能解释其较高的发病率。此外，HLA-C01:02和HLA-C07:02在两个种族中表现出相反的预后效应，与其对不同阶段突变（如EGFR、TP53）的识别能力差异相关。该研究强调HLA-I多样性是胶质瘤免疫监视的重要宿主因素，为未来开发种族特异的精准免疫治疗策略提供了理论依据。

认知表型：阐明接受放疗的原发性脑肿瘤患者认知功能障碍的异质性

Cognitive phenotypes: Unraveling the heterogeneity in cognitive dysfunction among patients with primary brain tumors receiving radiotherapy

Anny Reyes and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 466–478,doi:10.1093/neuonc/noae183

编译：郜彩斌 康福

患有原发性脑肿瘤的患者表现出不同类型的认知功能障碍，我们使用潜在剖面分析探索，以鉴定接受放射疗法（RT）的患者的认知表型及其轨迹。96名患者在一项前瞻性纵向试验中完成了RT前后（3个月、6个月和12个月）的神经心理学测试，包括处理速度、执行功能、语言以及言语和视觉记忆的测量。检查了具有2-4个类别的模型。检查了各表型的人口统计学和临床数据，并评估了RT后的认知变化。最佳模型确定了3种独特的认知表型，包括一组患有全身性障碍的患者（11.5%）、一组患有孤立性言语记忆障碍的患者（21.9%）和一组患有轻微障碍的患者（66.7%）。言语记忆表型的受教育年限较少（P= .007），男性比例较高（P< .001）；广义组患有IDH野生型神经胶质瘤的患者比例较高，并且表现出更严重的焦虑症状和较差的生活质量（P值< .05）；最小损害表型的IDH突变型神经胶质瘤发生率较高。大约50%的患者在至少一个认知领域出现下降，其中记忆最脆弱。拒绝的患者报告抑郁症状更严重（P= .007）和生活质量更差（P= .025）。我们在接受RT治疗的原发性脑肿瘤患者中发现了3种不同的认知表型，每种表型都与独特的人口统计学和临床（例如IDH突变状态）特征相关，情绪症状与晚期认知衰退相关。这种以患者为中心的方法增强了我们对与认知功能障碍和治疗相关神经毒性相关的临床特征的理解。

胶质母细胞瘤的终末期照护：一项基于人群的研究

End-of-life care in glioblastoma: A population-based study 

Yosef Ellenbogen and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1640–1653, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf063

编译：翟玉龙

本研究基于加拿大安大略省1994年至2018年间9013例胶质母细胞瘤（GBM）患者的医疗数据，系统分析了其临终关怀（EoL）模式的变化趋势及其与社会经济因素和地域差异的关系。结果显示，在此期间，支持性治疗（如家庭医生出诊、居家护理和姑息服务）的使用率显著上升（从29.6%增至60.2%），同时院内死亡比例明显下降（从50.5%降至21.4%）。然而，死亡前14天内化疗使用率和30天内ICU入住率却有所增加，提示临终阶段仍存在一定程度的积极治疗。研究还发现，收入较高和城市地区的患者更容易获得支持性治疗，而农村地区和低收入群体则更常接受积极治疗且在院内死亡的比例更高。这些差异反映了医疗资源分配不均、患者偏好及地域实践模式的不同。尽管姑息治疗的整体接入时间有所提前（中位时间从65天延长至126天），但其整合仍不充分，尤其是在疾病早期。该研究强调需制定标准化、公平的临终治疗指南，以优化GBM患者的生命末期质量。

基于WHO ICF框架确立神经肿瘤学中患者报告结局指标的内容效度：RANO-PRO倡议的一部分

Establishing the content validity of patient-reported outcome measures used in neuro-oncology based on the WHO ICF framework: Part of the RANO-PRO initiative 

Ogechukwu A Asogwa and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 9, September 2025, Pages 2399–2414, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf109

编译：刘竞辉

背景：用于评估患者报告结局（PRO）的工具应能产生高质量证据。可靠的PRO证据对政策制定者至关重要，可结合生存期和影像学反应等指标，帮助理解抗肿瘤治疗的净临床获益。本研究旨在确立目前用于脑肿瘤患者的215种PRO指标的内容效度。

方法：我们开发了一份包含148个条目的调查问卷，内容涵盖WHO《国际功能、残疾和健康分类》（ICF）框架的各个方面。脑肿瘤患者、其家属/代理人以及医疗专业人员（HCPs）被邀请对每个条目的相关性进行评分。若≥25%的患者或代理人，或≥50%的HCP认为某条目为相关问题，则该条目被视为相关。随后，将所有已识别的PRO指标中的条目与ICF及调查中的相关条目进行关联，并计算内容覆盖率。

结果：共有来自不同国家的114名患者、71名代理人和65名HCP完成了调查。在148个调查条目中，有56个（37.8%）被认为具有相关性。患者和代理人最关注的问题包括：注意力不集中、记忆力减退、多任务处理困难和应对压力困难。根据不同定义，35%至49%的PRO指标被认为具有足够的内容效度（覆盖率≥80%）。

结论：超过一半的已识别PRO指标内容效度不足，尤其是多维评估工具。未来研究应探讨是否存在更合适的PRO评估方法，以更好地满足各方利益相关者的需求。

中枢神经系统肿瘤亚型的生命损失负担：数据驱动资源分配的新视角

Years of life lost due to central nervous system tumor subtypes in the United States

Jakob V E Gerstl and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 10, October 2025, Pages 2738–2746, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf142

编译：翟玉龙

在美国，中枢神经系统（CNS）肿瘤每年新发病例达8.5万例，其恶性类型不仅5年生存率仅约36%，更成为儿童和青壮年癌症死亡的主要原因之一，带来沉重的健康与经济负担。《Neuro-Oncology》期刊发表的一项研究首次针对美国CNS肿瘤亚型的寿命损失年（YLL）展开量化分析，为疾病负担评估和资源分配提供了关键依据，具有重要的公共卫生意义。

该研究通过整合国家生命统计系统（NVSS）和国家癌症登记计划（NPCR）的数据，对2018年CNS肿瘤相关死亡病例的总YLL和平均寿命损失年（mYLL）进行了精准估算。结果显示，当年美国CNS肿瘤相关总YLL达379,695年，其中恶性肿瘤占绝对主导地位，总YLL达364,223年（mYLL=21.2年），而非恶性肿瘤仅为15,472年（mYLL=14.2年）。在恶性肿瘤中，胶质母细胞瘤贡献了58.8%的总YLL，成为最主要的生命损失来源；而在非恶性肿瘤中，脑膜瘤占比最高（2.9%）。

值得关注的是，儿童CNS恶性肿瘤虽在总YLL中占比不大，但mYLL却最为显著，髓母细胞瘤患者平均损失62.2年寿命，其他胚胎型肿瘤患者也达50.7年，远超成人肿瘤的影响。从人群分布来看，40-64岁人群因恶性肿瘤导致的总YLL最高，而65岁以上人群则以非恶性肿瘤相关生命损失为主；性别方面，男性恶性肿瘤YLL略高于女性，女性非恶性肿瘤YLL则更高；种族差异同样明显，西班牙裔和非西班牙裔黑人的mYLL均高于非西班牙裔白人，反映出未被充分解决的健康不平等问题。

这项研究的价值不仅在于填补了CNS肿瘤亚型疾病负担量化的空白，更在于为资源分配提供了数据支撑。长期以来，CNS肿瘤的异质性导致不同亚型的危害被笼统归类，而该研究通过区分总YLL（群体负担）和mYLL（个体影响），清晰呈现了高等级胶质瘤的群体危害与儿童肿瘤的个体悲剧。这一发现意味着，临床研究应继续聚焦胶质母细胞瘤等高发恶性亚型的治疗突破，同时不能忽视儿童肿瘤患者的特殊需求，为即将到期的罕见儿科疾病优先审查凭证计划等政策提供了延续的科学依据。

该研究通过精准的流行病学数据，揭示了CNS肿瘤负担的亚型差异、年龄分层和人群分布特征，为政策制定者、公共卫生官员提供了关键参考。在医疗资源有限的背景下，此类数据驱动的研究将推动临床研究、诊疗政策和康复支持向最需要的领域倾斜，最终实现卫生资源的高效配置与疾病负担的精准防控。