近日，天津医科大学总医院康春生教授团队在神经肿瘤学会（SNO）的官方期刊Neuro-Oncology（中科院1区/IF：16.4）上发表了重要研究成果，首次报道了一种名为EPIC-0502的新型小分子竞争性拮抗剂。该药物通过靶向降解缺氧诱导因子HIF1α，双重增敏替莫唑胺化疗并逆转贝伐珠单抗耐药，研究团队据此创新性地提出了“VITA-GBM”联合治疗新方案——通过靶向缺氧信号通路显著增强现有GBM（胶质母细胞瘤）标准治疗药物替莫唑胺（TMZ）和贝伐珠单抗（BEV）的疗效。
胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的原发性脑肿瘤，具有侵袭性强、预后极差的特点。肿瘤内部广泛存在的缺氧微环境，是驱动其化疗抵抗、异常血管生成及免疫抑制的核心因素。目前的标准治疗方案：替莫唑胺（TMZ）联合放疗，疗效有限；而抗血管生成药物贝伐珠单抗（BEV）虽能改善无进展生存期，却无法显著延长患者总生存期，且常因诱发更严重的肿瘤缺氧而导致继发性耐药。因此，如何有效干预缺氧信号通路，打破由此引发的多重治疗抵抗，成为改善GBM疗效的关键瓶颈。
本研究聚焦于缺氧信号的核心枢纽——HIF1α的调控机制。团队通过计算机辅助药物设计和高通量筛选，成功开发出靶向脯氨酰4-羟化酶亚基P4HA1的首创性小分子竞争性拮抗剂EPIC-0502。机制研究揭示，EPIC-0502能够竞争性拮抗α-酮戊二酸与P4HA1的结合，从而抑制细胞内琥珀酸的生成。这一作用产生了两大关键效应：
一方面，降低的琥珀酸水平抑制了糖酵解关键酶PGK1的琥珀酰化与磷酸化，从而削弱肿瘤细胞的糖酵解代谢；
另一方面，EPIC-0502通过促进HIF1α的羟基化依赖性泛素化降解，直接抑制HIF1α蛋白表达，并抑制其转录活性。
基于EPIC-0502对HIF1α通路的精准干预，研究团队证实了其强大的协同增效作用。在TMZ治疗方面，EPIC-0502通过降解HIF1α，下调其下游的转录因子E2F1，从而抑制DNA损伤修复通路，显著增强了TMZ诱导的细胞凋亡。在BEV治疗方面，EPIC-0502通过抑制HIF1α的转录活性，有效逆转了缺氧诱导的血管内皮生长因子VEGFA的过表达，恢复了BEV的抗血管生成疗效，克服了其耐药问题。
为进一步整合这些协同机制，团队提出了全新的“VITA-GBM”联合治疗方案，该名称代表了Vascular targeting（BEV，血管靶向）、Inhibition of hypoxia signaling（EPIC-0502，缺氧信号抑制）、TMZ chemotherapy（TMZ化疗）以及Alignment of synergistic mechanisms（协同机制整合）。在多种GBM原位动物模型中，VITA-GBM方案展现出卓越的抗肿瘤效果，能更有效地抑制肿瘤生长、重塑免疫抑制微环境，并显著延长荷瘤动物的总生存期。
该研究不仅首次报道了靶向P4HA1/HIF1α轴的高选择性小分子竞争性拮抗剂EPIC-0502，更从转化医学角度出发，构建了一套逻辑严谨、机制协同的联合治疗新范式。VITA-GBM方案有望提升现有一线治疗方案的疗效，为改善GBM患者的总生存期提供了极具前景的新策略。目前，团队正致力于推进EPIC-0502的临床前开发与转化研究。
该项目得到了国家重点研发计划及国家自然科学基金的资助。
原文出处：https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf293
第一作者简介
丁雅晴
天津医科大学总医院
● 神经病学研究所博士生
● 研究领域聚焦胶质瘤代谢与小分子药物靶向治疗
通讯作者简介
康春生 教授
天津医科大学总医院
● 天津医科大学总医院神经病学研究所副所长、神经肿瘤实验室主任，教授、博士生导师
● 兼任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员，中国神经科学学会神经肿瘤分会副主任委员，中国抗癌学会脑胶质瘤专业委员会副主任委员
● 先后获得天津市特聘教授、天津市教委领军人才和天津市卫健委海河英才计划、入选人事部百千万人才工程第一二层次并被授予“中青年突贡专家”、国务院特殊津贴专家（2020），连续五年入选爱思唯尔高被引学者（2020-2024）
● 研究领域聚焦在胶质瘤代谢、新型小分子先导化合物研发与跨血脑屏障纳米递送系统开发
● 共发表通讯作者SCI论文150余篇，获国家科技进步二等奖1项、教育部科技进步一等奖1项、省部级科技进步一等奖4项，获得国家授权发明专利11项、美国授权发明专利1项，实现科技转化3项
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