REVIEWS

1. 胶质瘤中的兴奋性微环境：机制与治疗途径

The excitatory milieu in glioma: Mechanisms and therapeutic avenues

Bobak F Khalili and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 1932–1945, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf063

本综述深入探讨了胶质瘤领域一个革命性的范式转变：胶质瘤不仅仅是一个被动的占位性病变，更是一个功能性地整合入大脑神经网络、并主动塑造其周围微环境的“电化学活性实体”。文章系统性地阐述了神经元与胶质瘤细胞之间复杂的双向通信如何共同创建一个高度兴奋的微环境，该环境不仅是胶质瘤相关癫痫（GRE）的根本原因，也是驱动肿瘤增殖、侵袭和治疗抵抗的关键引擎。基于这些机制，文章提出了一系列有望同时控制癫痫和抑制肿瘤进展的创新治疗策略。

胶质瘤与神经元之间存在着恶性的正反馈循环。在结构上，肿瘤微管将分散的胶质瘤细胞连接成功能性合胞体网络，介导细胞间通信和抵抗治疗；而神经元-胶质瘤突触则使肿瘤细胞通过AMPA受体和毒蕈碱受体直接接收神经信号，实现对神经环路的“劫持”。在分子层面，神经元活动释放的Neuroligin-3（NLGN3）通过激活PI3K-mTOR通路驱动肿瘤增殖；脑源性神经营养因子（BDNF）促进突触成熟；血小板反应蛋白（TSPs）则介导兴奋性突触形成，共同搭建起神经元与肿瘤间的沟通桥梁。

这种相互作用的本质是兴奋-抑制的严重失衡。谷氨酸信号异常增强：胶质瘤细胞通过系统xc-逆转运体大量外排谷氨酸，而瘤周星形胶质细胞的谷氨酸转运体（EAAT1/2）功能下调，清除能力下降，导致谷氨酸堆积，既通过AMPA、NMDA受体引发癫痫，又持续激活肿瘤生长信号。同时，GABA能抑制功能崩溃：瘤周神经元氯离子转运体表达失衡（KCC2下调，NKCC1上调），使GABA的抑制作用转变为反常兴奋；GABA能中间神经元数量减少，且在高级别胶质瘤中GABA受体表达显著丧失，使其失去抑瘤潜能。此外，星形胶质细胞Kir4.1通道功能受损导致离子稳态破坏，小胶质/巨噬细胞通过调节谷氨酸代谢和分泌BDNF等因子，进一步加剧了微环境的兴奋性。

特定基因突变直接塑造了这一兴奋性景观。IDH突变产生大量D-2-羟基戊二酸（D2HG），通过激活mTOR通路和模拟谷氨酸作用诱发神经元高度兴奋；BRAF V600E突变本身就能诱导高兴奋性神经元表型；PI3K/Akt/mTOR通路的突变则是连接致癌信号与癫痫发生的核心枢纽。

基于这些机制，针对兴奋性微环境的治疗策略展现出“一石二鸟”的潜力。ADAM10/17抑制剂通过阻断NLGN3释放抑制肿瘤生长；mTOR抑制剂可恢复GABA能抑制并逆转病理重塑；靶向系统xc-的柳氮磺吡啶、阻断AMPA受体的吡仑帕奈、抑制NMDA受体的利鲁唑和美金刚等，均在控制癫痫的同时显示出抗肿瘤效应。破坏肿瘤微管网络的甲氯芬那酸、增强GABA能抑制的氯巴占，以及精准靶向IDH突变的Vorasidenib等药物，共同构成了一个多靶点治疗体系。特别是IDH抑制剂，在临床试验中同时实现延缓肿瘤进展和改善癫痫控制，标志着胶质瘤治疗进入精准医疗新时代。

未来该领域发展面临重要机遇与挑战。需要开发谷氨酸化学交换饱和转移成像等新型生物标志物和监测技术；治疗策略应根据肿瘤基因谱和兴奋性主导机制实现个性化组合；临床试验必须将癫痫控制作为与肿瘤反应同等重要的终点指标；同时需要探索早期干预时机和联合治疗策略。这一领域的突破，亟需神经肿瘤学、癫痫病学和基础神经科学之间的深度交叉合作。

总之，胶质瘤的兴奋性微环境已不再是伴随现象，而是驱动疾病恶化的核心“引擎”。通过靶向神经元-胶质瘤相互作用、纠正神经递质失衡及干预关键致病通路，我们正迈向一个同时管理癫痫和肿瘤的新时代，这将为患者提供更全面、更有效的治疗选择。

图一：胶质瘤周围皮质。谷氨酸在肿瘤环境中积累过多。EAAT2下调导致谷氨酸从细胞外基质中清除减少，而系统XC上调则使谷氨酸从胶质瘤细胞中排出。NKCC的表达减少和KCC2的表达增加是胶质瘤周围神经元GABA异常兴奋的原因之一。神经胶质瘤突触通过肿瘤微管传递神经胶质瘤生长、侵袭和钙瞬变的信号。瘤周神经元的超兴奋性所产生的钾摄取可能引发贯穿肿瘤微管的钙瞬变。

【王风景 万大海】

2. 脑肿瘤的自动纵向治疗反应评估——系统性综述

Automated longitudinal treatment response assessment of brain tumors: A systematic review 

Tangqi Shi and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 1946–1971, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf037

胶质瘤作为脑内常见的恶性肿瘤，其预后通常非常差，恶性程度最高的类型胶质母细胞瘤，尽管接受标准治疗，中位总生存期仅为14.6个月，2年生存率约为30%。同样，脑转移的存在，发生在大约10%到20%的成年癌症患者中，通常仅数月的中位生存期。定期成像检查有助于跟踪肿瘤生物学和评估治疗效果，使用影像学对肿瘤负荷进行纵向评估有助于确定临床试验和现实世界中是否对治疗有反应。从患者和临床试验的角度来看，疾病进展时间或无进展生存期是一个重要的终点。然而，手动纵向反应评估耗时且受观察者间差异的影响。基于机器学习（ML）的自动反应评估技术承诺提高准确性，减少对人工测量的依赖。本文评估了最近发表的研究的质量和性能的准确性。

一、研究方法

根据PRISMA指南和CLAIM检查表，我们检索了PUBMED、EMBASE和Web of Science的文章（2010年1月-2024年11月）。我们的PROSPERO注册研究（CRD 42024496126）专注于使用ML方法的成人脑肿瘤自动化治疗反应评估研究。我们确定了工具的开发和验证程度，并采用QUADAS-2研究评价。

二、纳入研究的特征

研究内容与方向：共20篇研究（17篇回顾性，3篇前瞻性）；60%研究聚焦2–4级胶质瘤，40%聚焦脑转移瘤；55%使用多中心数据，仅15%为前瞻性设计；70%使用多序列MRI，T1增强序列最常用（90%）；75%研究基于RANO标准进行评估。

自动化程度与方法：80%研究实现全自动化流程；85%使用深度学习模型（如3D U-Net、nnU-Net）；多数研究将ML模型作为“指标测试”，与专家手动评估（参考标准）比较。

性能表现：分割任务常用Dice系数、ICC等指标，多数表现良好；纵向反应评估（如进展时间TTP）与专家评估一致性较高，但存在系统误差（如囊变区域误测）。

偏倚风险（QUADAS-2）：多数研究存在高或不明确的偏倚风险，尤其在患者选择、参考标准领域；仅少数研究在患者选择、指标测试、参考标准、流程与时间四个领域中均为低风险。

三、研究局限性

研究层面：缺乏外部验证和前瞻性数据；部分研究误用RANO标准（如测量囊变区域）；训练数据多来自术前，给适用纵向治疗反应评估的通用模型带来了挑战；未充分考虑临床因素（如激素使用、神经功能状态）对RANO评估的影响。

综述层面：未纳入非ML自动方法、预印本、会议论文；可能存在发表偏倚。

四、研究结果

脑转移瘤以及高级别和低级别胶质瘤的自动化纵向治疗反应评估已经实现。主流方法仍然是开发基于ML的方法，模拟RANO标准，其中胶质母细胞瘤是待评估的最常见的肿瘤的方法作为指标测试，并与专家手工评估的参考标准进行比较，性能准确性总体良好，但是，由于发表的信息不完整和实验设计缺乏严谨性，大多数研究存在较高或不明确的偏倚风险，这限制了自动化系统的广泛适用性。同样，尽管有质量评估结果，尽管这些研究的证据水平普遍较低，但对这些个别研究进行调查是有价值的，因为它们代表了目前的最新技术水平，并为进一步研究提供了基线。

五、研究结论与展望

ML在脑肿瘤纵向治疗反应自动评估中展现出潜力，能提升效率与一致性。但目前工具尚未达到“临床就绪”状态，需更多高质量、前瞻性、多中心研究验证。未来应聚焦于模型泛化性、标准符合性与临床整合。

未来应结合最新标准：如RANO 2.0，支持多序列、多肿瘤类型评估；改进模型设计：避免误测囊变区域，整合临床信息；增强泛化能力：使用多中心、前瞻性、外部数据集验证；推进临床验证：将工具嵌入临床或试验流程，证明其实际效用；探索多模态融合：结合DWI、PET等影像与影像组学特征等。现在仍需要在临床或临床试验中成功演示工具的使用，以完成临床验证。

【张博塬 万大海】

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

1. CK2a介导的zDHHC15磷酸化促进c-MET的S-棕榈酸化驱动胶质母细胞瘤干细胞的致瘤性

S-palmitoylation of c-MET by CK2α-mediated zDHHC15 phosphorylation drives glioblastoma stem cell tumorigenicity

Yang Wang and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 1972–1986, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf098

胶质母细胞瘤（GBM）是原发性脑癌中恶性程度最高、预后最差的类型，治疗瓶颈在于胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的自我更新能力、多向分化潜能及治疗耐药性——这类细胞是肿瘤复发和进展的核心驱动力。c-MET信号通路作为调控GSCs干性和致瘤性的关键通路，其激活机制尚未完全明确，限制了针对性治疗策略的开发。棕榈酰化作为一种关键的可逆性翻译后修饰，通过调控蛋白质稳定性、定位及功能参与肿瘤发生，但c-MET的棕榈酰化修饰在GBM中的作用的相关研究较为缺乏。

研究结果：

1.临床相关性：对138例GBM患者样本的免疫组化分析显示：CK2a、zDHHC15与c-MET的表达呈显著正相关，提示三者在临床样本中存在协同调控；三者高共表达的患者预后显著更差，无进展生存期和总生存期均缩短；泛癌分析证实，zDHHC15高表达是LGG和GBM特有的分子特征，在其他癌症中无明显富集，凸显其作为GBM特异性靶点的潜力。

2.抑制剂TVB-3166的治疗潜力：通过筛选12种脂肪酸合酶抑制剂，发现TVB-3166是靶向c-MET棕榈酰化的强效抑制剂作用机制：特异性抑制c-MET的S-棕榈酰化，阻断其O-糖基化、二聚化及磷酸化，下调下游AKT/ERK通路活性；体外试验：对GSC25和GSC152的IC50分别为7.50μM和6.75μM，显著抑制GSCs增殖和神经球形成，下调CD44、SOX2、CD133等干性标志物表达，且对HEK293T、MEF等正常细胞无毒性；动物试验：口服给药可穿透血脑屏障，在原位异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期，且无明显肝肾功能损伤和神经毒性；组织学验证：治疗后肿瘤组织中干性标志物表达显著降低，证实其在体内可靶向GSCs。

3.验证实验：在体外实验中，敲低/敲除zDHHC15或c-MET，可显著降低GSCs的神经球形成效率和增殖能力，诱导干细胞标志物下调、分化标志物GFAP上调；重新表达野生型zDHHC15或c-MET可恢复其干性，而催化失活突变体（zDHHC15C159S）或非棕榈酰化突变体（c-METC801S）无此效应；在动物实验中，敲低zDHHC15的GSCs接种裸鼠后，肿瘤生长速度显著减慢，荷瘤小鼠生存期延长；TVB-3166治疗可显著降低肿瘤生物发光信号，抑制颅内肿瘤浸润。

在此研究中，首次揭示CK2α-zDHHC15-c-MET轴调控c-MET棕榈酰化的分子机制，填补了c-MET在GSCs中激活机制的研究空白；明确zDHHC15作为GSCs特异性分子标志物的潜力，为GBM的分子分型和预后判断提供新指标；建立棕榈酰化与O-糖基化协同调控c-MET活性的新模式，丰富了肿瘤干细胞信号调控网络的认知。

通过鉴定c-MET的S-棕榈酰化（Cys801位点）为GBM治疗的新靶点，突破了传统靶向c-MET激酶结构域的治疗局限；证实TVB-3166作为潜在治疗药物，具有特异性高、毒性低、可穿透血脑屏障等优势，为GBM的精准治疗提供新方案；为开发针对DHHC家族棕榈酰转移酶的靶向药物提供了新思路，也为其他依赖棕榈酰化调控的肿瘤提供了参考模型。

但本研究结果基于临床前模型，需通过临床试验验证TVB-3166在GBM患者中的安全性和有效性；未能明确TVB-3166是否影响zDHHC15的其他下游底物（如GP130），或对其他DHHC家族成员介导的棕榈酰化有脱靶效应；尚未深入探索TVB-3166的潜在耐药机制，如脂质代谢通路代偿性上调、c-MET突变等，需后续研究完善。

【欧阳楠 万大海】

2. 携带circPRKD3的外泌体通过抑制STAT3信号通路同时抑制肿瘤生长并重塑胶质母细胞瘤微环境

CircPRKD3-loaded exosomes concomitantly elicit tumor growth inhibition and glioblastoma microenvironment remodeling via inhibiting STAT3 signaling 

Xiaoming Zhang and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 1987–2005, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf019

背景：胶质母细胞瘤干细胞（GSC）及其外泌体（exosomes）在塑造免疫微环境中发挥重要作用，这对肿瘤的侵袭和复发至关重要。然而，GSC来源的外泌体环状RNA（GDE-circRNA）在调控肿瘤微环境（TME）中的作用尚不清楚。本研究全面评估了一种新型免疫相关GDE-circRNA在胶质瘤微环境中的意义。

方法：通过高通量测序筛选出GDE-circPRKD3，并通过RT-PCR、Sanger测序和RNase R实验进行验证。通过一系列体外和体内实验研究GDE-circPRKD3的功能。利用RNA测序、RNA免疫沉淀、多色流式细胞术和Western blot等技术，探索GDE-circPRKD3对STAT3信号通路介导的TME重塑的调控机制。

结果：我们在GSC外泌体中鉴定出一种环状RNA——circPRKD3，其低表达与胶质母细胞瘤患者预后不良相关。过表达GDE-circPRKD3显著抑制胶质瘤的生物学能力，并延长异种移植小鼠的生存期。GDE-circPRKD3以m6A依赖方式结合HNRNPC，加速IL6ST mRNA的降解，从而抑制下游靶点STAT3。值得注意的是，GDE-circPRKD3通过重编程肿瘤相关巨噬细胞，促进CXCL10的分泌，进而招募CD8+肿瘤浸润淋巴细胞对抗GBM。此外，脑靶向脂质纳米颗粒递送circPRKD3与免疫检查点阻断治疗相联合取得了显著的协同疗效。

结论：本研究揭示了GDE-circPRKD3通过STAT3信号通路重塑免疫抑制性TME的新机制，并为GBM治疗提供了一种潜在的RNA免疫治疗策略。

【刘竞辉】

3. SOX2在脉络丛发育与肿瘤发生中调控LIM同源盒转录因子

SOX2 commands LIM homeobox transcription factors in choroid plexus development and tumorigenesis 

Lukas J Faltings and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2006–2022, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf085

背景：脉络丛（CP）肿瘤是一种罕见的脑部肿瘤，主要影响儿童人群。与良性的脉络丛乳头状瘤（CPP）不同，脉络丛癌（CPC）是一种侵袭性强的恶性肿瘤，生存率极低。尽管存在全染色体范围的重排，但除了TP53的反复突变外，大多数CP肿瘤的驱动因素仍不清楚。对信号通路异常的研究可能有助于深入理解这些肿瘤的生物学机制。已有研究提示NOTCH信号在CP肿瘤中发挥作用；我们构建了由NOTCH激活和Trp53缺失驱动的CP肿瘤小鼠模型。本研究旨在探讨转录因子SOX2在CP发育与肿瘤发生中的作用。

方法：采用多组学方法对NOTCH驱动的CP肿瘤中的细胞异质性进行表征，研究SOX2在肿瘤细胞分子特征中的功能。

结果：单细胞转录组学和表观遗传学方法鉴定出肿瘤中存在多种细胞群体，这些群体与正常脉络丛相似，如上皮细胞和胶质细胞群体。伪时间轨迹分析显示，NOTCH驱动的CP肿瘤起源于双潜能胶质祖细胞，并保留一种祖细胞样特征，表现为SOX2表达增强。SOX2失活可削弱祖细胞样特征并抑制肿瘤生长。整合组学研究发现，SOX2可结合在菱脑唇中表达的祖细胞相关基因，包括LIM同源盒转录因子LMX1A和LMX1B。一致地，SOX2通过调控这些基因的表达来维持CP肿瘤和发育过程中的祖细胞特性，而LMX1A和LMX1B则支持 SOX2 在肿瘤细胞增殖中的功能。此外，空间转录组学分析显示，在人类CP肿瘤中存在SOX2和LMX1A的异常表达。

结论：SOX2-LMX1信号通路在脉络丛发育和肿瘤形成中维持祖细胞特性，提示其在CP肿瘤发生中的关键作用。

【刘竞辉】

4. 靶向PDGFRA-SHP2信号通路可增强IDH1突变型胶质瘤的放疗疗效

Targeting PDGFRA-SHP2 signaling enhances radiotherapy in IDH1-mutant glioma

Xiaozhou Yu and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2023–2034, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf086

背景：异柠檬酸脱氢酶突变型（IDH-mut）胶质瘤是胶质瘤的一个独特亚型，其特征是与IDH野生型（wt）胶质母细胞瘤（GBM）相比，预后相对较好。尽管存在这一优势，但由于有效治疗方法的可用性有限，这些肿瘤仍然无法治愈。靶向SHP2（一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶）是多种人类癌症的一种有前景的治疗策略。本研究旨在确定SHP抑制在IDH突变胶质瘤中的疗效。

方法：生物信息学和生物学分析揭示了在临床IDH突变胶质瘤和患者来源的IDH突变胶质瘤干细胞样细胞（GSCs）中PDGFRA-SHP2-ERK通路表达增加和激活。SHP2抑制[单独或联合放射治疗（RT）]的效果通过一系列实验进行评估，包括细胞生长、球体形成、细胞分化标志物、流式细胞术、免疫印迹、免疫组织化学和原位脑肿瘤异种移植模型。

结果：PDGFRA在IDH突变胶质瘤和GSCs中表达升高，并激活了SHP2-ERK通路。SHP099（一种SHP2抑制剂）通过破坏SHP2-ERK信号传导和促进分化，在体外和体内降低了GSC的致瘤性。SHP099还增强了RT（IDH突变胶质瘤的标准治疗方法）在IDH突变GSCs和原位胶质瘤模型中的细胞毒性作用。从机制上讲，PDGFRA-SHP2-ERK轴在IDH突变胶质瘤中被激活，并且RT进一步激活了这一通路。靶向SHP2可抑制ERK信号传导，从而增强RT的治疗效果。

【刘竞辉】

5. ROBIN：一种基于纳米孔测序技术——整合术中甲基化组分类与次日全面分子谱分析，实现超快速肿瘤诊断

ROBIN: A unified nanopore-based assay integrating intraoperative methylome classification and next-day comprehensive profiling for ultra-rapid tumor diagnosis 

Simon Deacon and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2035–2046, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf103

在探究中枢神经系统（CNS）肿瘤生物学机制方面，研究技术在不断进步，使得基因组测序在诊断决策中的应用日益广泛。目前，依据中枢神经系统肿瘤表观遗传特征的分类，推动了诊断模式的革新。借助纳米孔测序技术，可实现极高的速度，甚至能在术中提供检测结果。显著提升了涂片诊断的准确性，有助于外科医生制定个性化手术方案，在手术风险与潜在获益之间实现平衡。然而，完整的整合诊断可能需要后续开展额外检测，以识别具有病理特征性的体细胞突变和结构变异，这无疑延长了最终诊断的时长。本研究提出一种名为ROBIN的检测工具，该工具基于PromethION纳米孔测序技术，可在单一检测流程中同时实现实时术中甲基化组分类与次日全面分子谱分析。为提升术中诊断性能，ROBIN采用了3个甲基化分类器。结果发现，在50例前瞻性术中病例中验证了该分类器的性能：诊断周转时间（TAT）控制在2小时以内，且在测序开始后的数分钟内即可生成可靠的肿瘤分类结果。此外，ROBIN能够实时检测单核苷酸变异（SNV）、拷贝数变异（CNV）和结构变异（SV），并可在24小时内为完整的整合诊断提供依据。结果显示，在90%的前瞻性病例中，该分类器的诊断结果与最终整合诊断结果具有一致性。因此，研究得出纳米孔测序技术可大幅缩短临床常规诊断检测的时长，此外，该技术还能为术中肿瘤分类提供可靠的临床可行动信息。

【郭少春】

6. 脑膜瘤代谢谱分析揭示新的亚型特异性生物学见解及预后相关性

Metabolic profiling of meningioma reveals novel subgroup-specific biologic insights and outcome dependencies 

Alexander P Landry and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2047–2059, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae281

在之前研究中已发现脑膜瘤的4个分子亚型，各亚型具有独特的潜在生物学特征及预后。而亚型特异性代谢物谱（尤其是在高代谢肿瘤中）的相关性尚未得到探索。本研究对代表各分子亚型及世界卫生组织（WHO）分级的脑膜瘤样本进行了非靶向代谢谱分析。通过Cox回归分析确定具有预后意义的生化物质，并利用基于RNA和蛋白质的通路分析探究其生物学重要性。采用靶向高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）对研究结果进行验证。结果发现：全局代谢谱分析共鉴定出560种独特的生化物质。发现了一个包含21种代谢物的预后特征谱，在调整WHO分级、手术切除范围及辅助放疗接受情况后，该特征谱对预后具有极强的预测价值（风险比HR=326.49，95%置信区间 CI=16.72-6375.48，P<0.0001）。在整个研究队列中，N6-三甲基赖氨酸的丰度与肿瘤更早复发相关（对数秩检验P=0.009），且在高代谢肿瘤和WHO 2级肿瘤中这一相关性尤为显著；通过对两个队列样本进行靶向HPLC-MS/MS检测，上述结果得到验证。一致性RNA和蛋白质表达分析显示，N6-三甲基赖氨酸丰度与氧化磷酸化通路激活相关：在高代谢亚型中，该通路激活预示预后更差；但有趣的是，在增殖性亚型中，该通路激活却预示预后更好。与之相反，丙酮酸和乳酸转运体的上调仅与增殖性脑膜瘤的不良预后相关。因此，本研究首次证实N6-三甲基赖氨酸在高代谢脑膜瘤中具有亚型特异性预后作用，且通过高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）的技术，为脑膜瘤预后预测提供了更高的精确度。此外，研究结果提示不同脑膜瘤亚型在偏好能量利用方式上存在根本差异，且可能需要针对不同亚型制定特异性治疗方案。

【郭少春】

7. 基于皮秒红外激光质谱法的10秒快速诊断常见脊柱肿瘤类型分子阵列

A molecular array for 10-second diagnosis of common spinal tumor types with picosecond infrared laser mass spectrometry 

Alexa Fiorante and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2060–2072, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf047

要改善常见的硬膜外及硬膜内髓外起源脊柱肿瘤的手术预后，需由训练有素的神经病理学家提供精准的术中诊断。本研究通过对319例患者标本进行回顾性分析（并通过学习曲线分析验证，确认样本量足以支持具有统计学意义的观察结果），旨在评估10秒皮秒红外激光质谱法（PIRL-MS）在转移性癌、神经鞘瘤和脑膜瘤等主要脊柱肿瘤类型非主观诊断中的应用价值。结果发现，基于182例独立标本的脊柱肿瘤类型诊断结果显示，其灵敏度为（93%±1）%，特异度为（97%±2）%。该分类方法共涉及41种细胞脂质，包括磷脂酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺和神经酰胺，这些脂质的种类已通过高分辨串联质谱法确认。此外，在鉴别诊断中新增54例硬膜内髓外脊柱肿瘤（包括黏液乳头型室管膜瘤、神经纤维瘤、副神经节瘤和孤立性纤维瘤）后，包含97例脑膜瘤和106例神经鞘瘤的诊断模型其准确性未受显著影响。这一结果证实，即便存在模型此前未接触过的数据，所建立的分子阵列仍具有良好的通用性和稳定性，可实现准确分类。因此，所鉴定的脂质构成了一种 “分子阵列”，可供非病理学家对脑膜瘤和神经鞘瘤进行可靠诊断。该分子阵列的诊断方式与用于诊断脑癌类型的基因组、转录组或甲基化组阵列相似，但诊断速度大幅提升——可在数秒内完成，而非传统方法所需的数小时。

【郭少春】

8. 良性与恶性周围神经鞘瘤的空间分辨转录组学研究

Spatially resolved transcriptomics of benign and malignant peripheral nerve sheath tumors

Juliane Bremer and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2073–2087, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf016

周围神经鞘瘤（PNSTs）涵盖具有不同细胞分化程度和恶性程度的实体病变。空间异质性在某些情况下使PNSTs的诊断和分级复杂化。例如，在恶性 PNST（MPNST）中，单细胞测序数据显示肿瘤细胞具有不同的分化状态。本研究旨在确定PNSTs的空间和生物学异质性。我们对福尔马林固定石蜡包埋的周围神经组织病变进行了空间转录组学分析。我们采用空间聚类和加权基因共表达网络分析方法构建生态位相似性网络及基因表达模块。我们首先在原发性病理组织中检测差异表达基因，继而通过通路分析验证已识别元特征的生物学意义，将转录数据与组织学特征及现有单细胞数据进行整合，并采用免疫组化技术对表达数据进行验证。我们鉴定了可区分原发性神经鞘瘤（PNSTs）的不同转录特征。免疫细胞浸润、载脂蛋白D(APOD)及周围神经成纤维细胞标志物的表达突显了混合型PNSTs（HPNSTs）的神经纤维瘤成分。虽然APOD在HPNST和纯神经纤维瘤的神经纤维瘤组织中均匀表达，但神经外膜成纤维细胞标志物在HPNST中均等表达，但在丛状神经纤维瘤中仅限于周围。此外，我们还提供了MPNST的空间细胞分化图，定位了施万细胞前体、神经嵴样细胞和具有间充质转化的细胞。本预试验表明，将空间转录组学应用于PNSTs可为其生物学特性提供重要见解。它有助于建立新的标记物，并提供关于细胞组成及细胞分化状态分布的空间信息。通过整合形态学与高维分子数据，未来可进一步提升PNSTs的分类准确性。

【康福 郜彩斌】

CLINICAL INVESTIGATIONS

1. 肠道微生物组调控接受化疗的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的预后：一项来自阻断试验的辅助研究

Gut microbiome modulates the outcome in primary central nervous system lymphoma patients undergoing chemotherapy: An ancillary study from the BLOCAGE trial

Isaias Hernández-Verdin and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2090–2104, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf059

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的治疗依赖于基于大剂量甲氨蝶呤的化疗方案（HD-MTX-CT）；然而，微生物群组成是否与治疗反应和临床结局存在特定关联尚不完全清楚。我们对2020年至2023年纳入临床试验NCT02313389和辅助研究NCT04253496的 PCNSL 患者进行了前瞻性研究，其中患者接受了一线HD-MTX为基础的多药化疗，而未接受巩固治疗。在治疗开始前和/或治疗开始后，收集了粪便（n=52）、脑脊液（n=52）和血浆样本（n=35）以进行宏基因组学、流式细胞术和代谢组学分析。随后，将纳入该封闭性临床试验的90例患者的血浆代谢组学数据用作验证队列。对微生物数据进行无监督聚类分析后，识别出两种不同的肠道微生物群落，其差异在于副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）的丰度，这一发现与单变量和多变量分析中的无进展生存期及总生存期均呈相关性。较高水平的副拟杆菌与血浆甜菜碱/缬氨酸代谢物增加以及脑脊液中CD8 T细胞浸润增强相关，提示肠道菌群与免疫调节之间存在联系。通过甜菜碱/缬氨酸含量对验证队列进行分层分析，证实了这些临床关联。我们的研究结果表明，肠道微生物群落可以调节接受标准治疗的PCNSL患者的临床结局。此外，在未来外部队列验证后，拟杆菌属的定量可能为患者分层和指导近期的个性化治疗策略提供基础。

【康福 郜彩斌】

2. 伊布替尼、来那度胺和利妥昔单抗在复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤患者中的扩展Ib期研究

Phase Ib study with expansion of ibrutinib, lenalidomide, and rituximab in patients with relapsed/refractory central nervous system lymphoma

Lauren R Schaff and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2107–2116, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf104

复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤的治疗选择有限，但布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼显示出良好前景。为提高疗效并降低耐药性，伊布替尼在一项临床前研究中与来那度胺联用，并在一项扩展的Ib期试验中与利妥昔单抗（R2 I）联用。方法：每日给予伊布替尼560mg（剂量水平1）或840mg（剂量水平2-4）；来那度胺在第1-21天每日给药10mg（剂量水平1+2）、15mg（剂量水平3）或20mg（剂量水平4）；利妥昔单抗500mg/m²每28天给药一次。利妥昔单抗治疗6个周期，来那度胺12个周期，伊布替尼持续给药。结果：共纳入25例患者（剂量水平1-3级各3例；4级6例；4级扩展队列10例）。中位年龄为67岁（范围41-85岁），中位ECOG 1（范围0-2）。患者中位既往治疗方案数为2个（范围1-5）。常见不良事件包括血小板减少、皮疹和淋巴细胞减少。未观察到曲霉病或5级毒性。经过12.8个月的中位随访，20/25例（80%）患者出现缓解，中位最佳缓解时间为60天（范围25-615天）。中位无进展生存期（PFS）为4.3个月（95% CI：2.4-未达到），12个月无进展生存率为37%（95% CI：22%-63%）。中位总生存期尚未达到。治疗期间出现皮疹的患者PFS有所改善（HR：0.17,95% CI： 0.05-0.55 ， p-value=0.003）。R2 I耐受性良好，缓解率高，达到最佳缓解的时间短。中位PFS有限，但1/3的患者有持久的缓解>12个月。

【康福 郜彩斌】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1. 放射免疫诊疗药物¹²⁴I-Omburtamab经对流增强递送治疗DIPG的Ⅰ期剂量递增研究

Phase 1 dose-escalation trial using convection-enhanced delivery of radio-immunotheranostic ¹²⁴I-Omburtamab for diffuse intrinsic pontine glioma

Mark M Souweidane and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2117–2126, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf039

针对儿童弥漫性内生性脑桥胶质瘤这一治疗困境，由Mark M. Souweidane教授领衔的研究团队在《Neuro-Oncology》上发表了其Ⅰ期剂量递增试验的重要成果。这项研究探索了通过对流增强递送技术，将放射性免疫治疗诊断药物¹²⁴I-Omburtamab直接输送至脑干肿瘤内部的安全性与初步疗效，为这一高度恶性、传统疗法几乎无效的肿瘤带来了新的治疗希望。

弥漫性内生性脑桥胶质瘤是发生于脑桥的罕见儿童恶性肿瘤，因其位置深在、呈浸润性生长且对化疗高度抵抗，患者预后极差，中位生存期仅8-12个月。既往除标准外照射放疗外，几乎没有任何有效的治疗手段。本研究创新性地结合了两种前沿技术：一是靶向肿瘤相关抗原B7-H3的单克隆抗体Omburtamab，它可与放射性碘-124（¹²⁴I）结合；二是对流增强递送，这是一种在立体定向和磁共振引导下，通过微导管将治疗药物直接、均匀地输送到脑组织间质的方法，能有效克服血脑屏障并实现肿瘤局部的高药物浓度。这使得¹²⁴I-Omburtamab兼具了治疗与实时成像的双重功能，成为一款“诊疗一体化”的药物，可在给药后通过正电子发射断层扫描精确追踪药物在肿瘤内的分布与代谢。

该研究是一项开放标签的Ⅰ期试验，采用了标准的“3+3”剂量递增设计。研究纳入了50名在接受标准外照射放疗后4-14周内未出现进展的DIPG患儿。试验旨在确定¹²⁴I-Omburtamab通过CED给药的最大耐受活度和推荐剂量。药物的放射性活度从0.25毫居里逐步递增至10.0毫居里，输注体积也相应增加。安全性是主要观察终点，次要终点包括总生存期以及关键的病灶与全身吸收剂量比，该比值是衡量治疗精准性和安全性的核心指标。

试验取得了积极的成果。研究成功确定了最大耐受活度为6毫居里。尤为重要的是，剂量学分析显示，药物在肿瘤病灶内实现了高度富集和长期滞留，病灶的平均吸收剂量高达35.2±18 cGy/MBq，而病灶与全身的吸收剂量比平均值达到了816:1，这表明辐射能量被高度集中在肿瘤靶区，最大限度地减少了对全身正常组织的伤害。在安全性方面，所有患儿均出现了一些与治疗相关的不良事件，其中11例发生了3级中枢神经系统毒性（如一过性肢体无力、构音障碍等），但未出现4级或5级致命性中枢神经系统毒性，证明了该方案在严格监控下的可行性。疗效信号令人鼓舞：所有接受治疗患儿的中位总生存期达到15.29个月，1年生存率估计为65.4%，显著优于历史数据。一项回顾性分析进一步发现，接受此治疗的患者，其肿瘤在脑桥和延髓部位的复发累积发生率显著降低，这表明该疗法实现了有效的局部区域控制。

综上所述，这项首次在人体中应用的¹²⁴I放射药物诊疗一体化研究证实，通过CED技术给予¹²⁴I-Omburtamab治疗DIPG是一种安全可行且充满前景的新策略。它不仅成功地将高剂量辐射精准递送至脑干肿瘤核心，带来了生存期的延长，其诊疗一体化的特性还为后续的个体化剂量优化和疗效评估提供了实时影像学工具。这些结果为开展旨在验证其疗效的Ⅱ期临床试验奠定了坚实的基础，标志着DIPG治疗从束手无策向精准局部治疗迈出了关键一步。

图1. 剂量水平10（9.72 mCi / 359.64 MBq）治疗患者的代表性影像。 从上至下各行分别为：轴位、矢状位、冠状位的T1 FLAIR MRI序列图像，PET/CT融合图像，以及PET/MRI融合图像。融合图像是监测吸收剂量、药物分布、肿瘤覆盖范围以及放射性同位素随时间清除情况的基础。

【杨建凯 张志峰】

2. H3K27M弥漫性中线胶质瘤存在同源重组修复缺陷，可通过PARP抑制增敏放疗及NK细胞介导的抗肿瘤免疫

H3K27M diffuse midline glioma is homologous recombination defective and sensitized to radiotherapy and NK cell-mediated antitumor immunity by PARP inhibition

Yupei Guo and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2129–2146, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf097

针对目前治疗手段匮乏、预后极差的H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤这一临床难题，由Yupei Guo、Qiang Zhang等人领导的研究团队在《Neuro-Oncology》上发表了一项具有重要转化潜力的基础与临床前研究。该研究首次系统阐明了H3K27M突变导致肿瘤细胞同源重组修复缺陷的分子机制，并创新性地提出联合使用PARP抑制剂与放疗，不仅能选择性增敏放疗效果，还能激发自然杀伤细胞介导的抗肿瘤免疫反应，为这类致命性儿童脑肿瘤开辟了全新的联合治疗策略。

研究立足于放疗作为H3K27M弥漫性中线胶质瘤唯一标准疗法但几乎全部复发的严峻临床现实。基于H3K27M突变导致组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化广泛缺失这一核心表观遗传特征，研究者提出假设：这种深刻的表观基因组紊乱可能导致了DNA双链断裂修复的功能性缺陷。通过构建等基因细胞系及原位脑干肿瘤动物模型，研究团队证实H3K27M突变确实会导致同源重组修复缺陷，其具体机制在于损害了放疗诱导的组蛋白H1发生K63连接的多聚泛素化，从而抑制了RNF168、BRCA1、RAD51等同源重组修复关键蛋白向DNA损伤部位的招募。这一基础发现揭示了H3K27M突变的一个此前未被充分认识的“阿喀琉斯之踵”，即其基因组不稳定性。

基于这一机制弱点，研究探索了PARP抑制剂的治疗潜力。PARP抑制剂在同源重组修复缺陷的肿瘤中可通过“合成致死”效应发挥作用。实验结果表明，无论是PARP1/2双抑制剂奥拉帕利，还是新型脑渗透性PARP1选择性抑制剂AZD9574，都能在体外和体内模型中，选择性地增敏H3K27M突变肿瘤对放疗的反应，显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存期。尤为重要的是，该研究超越了传统的细胞毒性视角，进一步揭示了这种联合治疗的免疫调节效应。PARP抑制剂联合放疗能够诱导肿瘤细胞表达NKG2D等自然杀伤细胞活化配体，从而增强自然杀伤细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤；在免疫健全的动物模型中，联合治疗显著增加了肿瘤内自然杀伤细胞的浸润与活化，并且自然杀伤细胞的存在被证明是实现该方案最佳疗效所必需的。这表明，PARP抑制剂与放疗的协同作用，不仅直接攻击肿瘤细胞，还通过重塑肿瘤免疫微环境、激活固有免疫来清除肿瘤。

这项研究的发现具有明确的临床转化前景。它首次将H3K27M突变导致的同源重组修复缺陷确立为一个可成药的靶点，为将已应用于其他癌种的PARP抑制剂重新定位到儿童脑瘤治疗提供了强有力的理论依据。特别是新型PARP1抑制剂AZD9574在临床前模型中展现出的良好活性，为其后续进入临床试验增添了信心。总之，该研究从分子机制到治疗策略，为H3K27M弥漫性中线胶质瘤提供了一套从“合成致死”到“免疫激活”的协同治疗新范式，有望为改善这类患者的预后带来突破性进展。

图1. H3K27M导致同源重组修复缺陷

(A) 对DIPGXIII和BT245的亲本细胞及其同基因敲除对照细胞进行蛋白质印迹分析，所用抗体如图所示。组蛋白H3用作上样对照。

(B) 通过流式细胞术检测同基因H3K27M DIPGXIII细胞在放疗（6 Gy）后指定时间点的γH2AX阳性率。为量化γH2AX阳性细胞，在未处理的对照组（0小时）H3K27M样品上任意设门以定义γH2AX阳性染色区域，然后将此门叠加到经放疗处理的H3K27M和敲除细胞样品上。

(C) 图中数据为DIPGXIII（左）和BT245（右）亲本H3K27M细胞及同基因敲除细胞中γH2AX阳性细胞平均百分比±标准误（n=3次独立实验）。

(D) 蛋白质印迹分析H3K27M和敲除的BT245细胞在放疗后指定时间点的γH2AX、H2AX和RAD51蛋白水平。

(E) 通过免疫荧光检测同基因H3K27M BT245细胞在放疗（6 Gy）后24小时的RAD51焦点形成。对RAD51焦点阳性细胞进行了定量分析并绘图（n=8-10个视野）。比例尺：20微米。

(F) 表达H3K27M或野生型组蛋白H3的DR-GFP U2OS细胞感染I-SceI腺病毒。通过流式细胞术评估GFP表达（指示同源重组修复发生）。实验重复三次（±平均值的标准误）。使用WEE1抑制剂AZD1775（100 nM）作为阳性对照。

(G) 使用PAR、PARP1和PARG抗体，对DIPGXIII和BT245的亲本细胞及其同基因敲除对照细胞进行蛋白质印迹分析。β-肌动蛋白用作上样对照。

【杨建凯 崔海瑞】

3. 高精度放射治疗在儿童颅咽管瘤中实现卓越的长期控制并保留功能——一项随机试验的亚组分析

High-precision radiotherapy achieves excellent long-term control and preserves function in pediatric craniopharyngioma—Subset analysis of a randomized trial

Rakesh Jalali and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2147–2157, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf049

儿童及青少年颅咽管瘤的治疗范式，正经历从追求根治性切除向最大限度减少长期功能后遗症的深刻转变。在这一背景下，由Rakesh Jalali教授等人发表在《Neuro-Oncology》上的随机对照试验亚组分析，为高精度放射治疗在此类患者中的关键作用提供了高等级循证医学证据。该研究源于一项比较传统放疗（ConvRT）与立体定向适形放疗（SCRT）的随机试验（NCT00517959），其针对82例颅咽管瘤患者的分析表明，在提供卓越长期肿瘤控制的同时，SCRT能显著改善神经认知与内分泌功能的保留，从而确立了高精度放疗应作为颅咽管瘤标准治疗的核心地位。

研究设计严谨，纳入了中位年龄13岁的患者，均接受54Gy/30次的处方剂量。在肿瘤学疗效终点上，两种技术均展现出优异且相当的结果：10年总生存率和局部控制率分别高达86.4%和92.7%。这一数据与历史研究中使用调强放疗等现代技术所报告的高控制率相呼应，证实了放疗作为颅咽管瘤综合治疗基石的有效性。然而，真正的突破体现在对患者长期生活质量至关重要的功能保护方面。通过韦氏智力量表纵向评估发现，接受SCRT治疗的患者，其全量表智商和操作商数的年均改善斜率显著优于传统放疗组（差异分别为每年3.3分和3.6分）。更为直观的是，SCRT组患者治疗后5年保持无认知功能下降（定义为智商下降≥5分）的比例达到66.6%，显著高于传统放疗组的38.2%，风险比低至0.41。此外，SCRT还显著降低了新发神经内分泌功能障碍的累积发生率（25.7% vs. 48.8%）。这些发现强有力地证明，通过提升剂量分布的适形度与精准性，高精度放疗能够有效减少对周围关键神经结构（如下丘脑、垂体、海马及正常脑组织）的照射，从而将治疗带来的长期功能损伤降至最低。

该研究的结论具有明确的临床指导意义。它明确指出，对于儿童颅咽管瘤，高精度放疗技术（如SCRT）在保证与传统放疗同等优异生存和肿瘤控制的前提下，能提供显著更优的神经认知和内分泌功能保护。这一结论也与其他先进放疗技术的研究趋势相符，例如质子束放疗因其独特的物理剂量学优势，也被探索用于在控制肿瘤的同时进一步降低正常组织受量，以期改善认知等远期结局。本研究进一步通过多变量分析识别出年龄小于15岁是神经认知结局的独立负向预测因素，这提示对更年幼的患者群体，采用高精度放疗以最大限度保护发育中大脑的认知潜能显得尤为重要。综上所述，这项基于随机试验的亚组分析为临床实践提供了关键转型依据，标志着儿童颅咽管瘤的治疗标准应统一迈向高精度放疗时代，以实现肿瘤治愈与长期生活质量保障的双重目标。未来的研究方向可能包括在更大人群中验证不同高精度技术（如质子治疗、螺旋断层放疗等）的细微差异，并探索将先进的影像生物标志物与放疗计划相结合，以实现更极致的个体化剂量雕刻。

图3 (A-E)：无认知功能下降的卡普兰-迈耶曲线，按不同因素分层：(A) 在整个队列中治疗组的影响；(B) 年龄的影响；(C) 脑积水的影响；(D) 在15岁以下患者中放疗技术的意义；(E) 对15岁及以上患者的治疗效果；图3 (F)：显示两个治疗组新发内分泌功能障碍累积发生率的曲线。

【杨建凯 刘晨辰】

4. 婴幼儿SHH髓母细胞瘤首次复发时挽救治疗的国际回顾性研究

Salvage therapies for first relapse of SHH medulloblastoma in early childhood 

Craig Erker and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2158–2169, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf092

本研究是一项国际回顾性研究，聚焦于婴幼儿及早期儿童（诊断时年龄<6岁）结节促结缔组织增生/Sonic Hedgehog髓母细胞瘤首次复发后的治疗与生存。研究共纳入147例患者，其初次治疗均避免了全脑全脊髓放疗。核心结论是，尽管通过积极治疗，复发后3年生存率可达61.6%，但预后仍不理想，且挽救治疗伴随显著毒性。

核心发现：

1. 挽救性全脑全脊髓放疗是关键：在多变量分析中，挽救性CSI是改善生存的独立显著因素。然而，临床实践中CSI高剂量（>24 Gy）与严重远期神经毒性相关。

2. 复发模式指导治疗选择：约40%的复发为局部复发。这类患者更常接受手术切除、局部放疗或低剂量CSI（≤24 Gy），且疗效良好（低剂量CSI组3年生存率87.8%）。这表明，对可手术切除的局部复发，可考虑避免高剂量CSI的方案。

3. 联合治疗可能更优：接受CSI联合化疗（常规或高剂量）的患者，生存率优于仅接受CSI者，提示联合策略的价值。

4. 高剂量化疗联合干细胞救援的作用：挽救性HDC+AuHCR显示出有意义的临床获益趋势，但未达统计学显著性，可能与病例数较少有关。

5. 风险因素与毒性：复发年龄小（<36个月）、早期复发（<12个月）提示预后较差。治疗毒性显著，部分患者死于治疗相关并发症或继发恶性肿瘤，需警惕SHH亚型患儿可能存在的胚系突变风险。

本研究强调了预防复发的重要性，因患儿复发时仍非常年幼（中位3.4岁），应在一线治疗中追求最大治愈。复发后，治疗方案需个体化，结合复发模式、既往治疗等综合制定。

【翟玉龙】

5. 局部输注EGFR806-CAR T细胞治疗复发性或难治性儿童中枢神经系统肿瘤：已完成的一期临床试验BrainChild02结果

Locoregional infusion of EGFR806-CAR T cells for recurrent or refractory pediatric CNS tumors: Results of the completed BrainChild02 phase 1 clinical trial

Juliane Gust and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2170–2181, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf064

本研究（BrainChild02）首次在人体中评估了EGFR806-CAR T细胞局部区域灌注治疗儿童复发/难治性中枢神经系统（CNS）肿瘤的安全性与可行性。该Ⅰ期临床试验共纳入11例EGFR阳性患者，其中4例接受了每周一次的CAR T细胞颅内输注（肿瘤切除腔或侧脑室），未进行淋巴细胞清除。结果显示，所有治疗相关不良事件均为CTCAE 1-2级，主要表现为头痛、恶心，未出现剂量限制性毒性。4例患者中3例疾病进展，1例脊髓弥漫性中线胶质瘤患者在治疗后出现进行性瘤周水肿，无法明确区分是疾病进展还是假性进展，被评估为疾病稳定，并在后续接受挽救性化疗后达到完全缓解。研究过程中，50%的患者外周血中检测到CAR转录本，提示CAR T细胞可能进入全身循环，但未引发细胞因子释放综合征等严重全身毒性。

该研究证实了EGFR806-CAR T细胞颅内输注的可行性与良好耐受性，但也突显了该患者群体面临的主要挑战：超过半数的入组患者因疾病快速进展而未能接受CAR T细胞输注。进一步分析发现，EGFR表达在儿童高级别胶质瘤中尤为常见，这类肿瘤侵袭性强、预后极差。因此，未来可能需要在疾病更早期进行CAR T细胞干预，以提高治疗机会与效果。此外，单靶点CAR T治疗可能不足以应对肿瘤的异质性与抗原逃逸，研究团队已在此基础上启动了靶向多抗原的CAR T细胞临床试验（BrainChild-04），以探索更有效的联合治疗策略。

综上，EGFR806-CAR T细胞在儿童复发/难治性CNS肿瘤中展现出可管理的安全性，但其抗肿瘤效果有限，提示未来需在患者选择、治疗时机及靶点组合等方面进一步优化。

【翟玉龙】

6. 利用扩散张量成像表征儿童脑肿瘤幸存者的长期神经认知结局

Characterizing long-term neurocognitive outcomes through diffusion tensor imaging in childhood brain tumor survivors

Ryan T Oglesby and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2182–2193, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf083

本研究旨在利用扩散张量成像（DTI）探讨儿童脑肿瘤幸存者长期神经认知结局与脑部微结构变化之间的关系。研究回顾性纳入了2014年至2022年间68例患者（共464次神经认知评估配对DTI）及80名健康对照者，通过多轨迹建模将患者分为“低认知表现组”和“正常认知表现组”两类。结果发现，与低认知表现组相比，正常认知表现组在胼胝体各分区（膝部、体部、压部）的分数各向异性（FA）随时间显著增加，而在海马区的平均扩散率（MD）则显著降低，表明白质微结构完整性增强、海马细胞密度升高。这一变化趋势与健康儿童的正常神经发育方向一致。相反，低认知表现组呈现出FA下降、MD上升的趋势，提示白质微结构损伤与海马细胞减少，与正常神经发育方向相反。

进一步分析显示，两组患者在多个大脑白质与灰质结构中的FA与MD变化均存在全局性差异，正常认知表现组普遍表现为FA上升、MD下降，而低认知表现组则相反。在调整年龄、性别、放疗等混杂因素后，神经认知表现分组仍与DTI参数的纵向变化显著相关。研究还发现，低认知表现组中接受全脑全脊髓放疗的比例较高，但即使未接受放疗的患者仍可能出现微结构异常，提示除放疗外，化疗、肿瘤占位效应等因素也可能影响神经发育。

本研究首次系统揭示了儿童脑肿瘤幸存者神经认知异质性与脑微结构纵向变化之间的关联，提示部分患者的神经发育过程出现异常，可能与炎症反应、神经发生受损等病理机制有关。这些发现为理解晚期神经认知障碍的生物学基础提供了重要线索，并为未来针对性的神经保护或康复干预策略提供了影像学依据。

【翟玉龙】

NEUROIMAGING

1. 扩散与对比增强MRI表型与脑转移瘤中的免疫检查点抑制剂暴露及免疫细胞浸润相关

Diffusion and contrast-enhancement MRI phenotypes associated with immune checkpoint inhibitor exposure and with immune cell infiltration in brain metastases 

Francesco Sanvito and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 8, August 2025, Pages 2194–2205, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf084

本研究通过对93例患者共125个脑转移瘤（BM）病灶的分析，探讨了MRI表型与免疫检查点抑制剂（ICI）暴露及免疫细胞浸润之间的关联。研究采用扩散加权成像的表观扩散系数（ADC）和对比增强（CE）的T1减影图像，构建双变量直方图，并量化高ADC-高CE与低ADC-低CE象限的体素比例。

结果显示，ICI暴露与独特的ADC-CE表型显著相关：与未暴露于ICI的病灶相比，暴露病灶在高ADC-高CE象限体素比例显著更高（P< 0.001），在低ADC-低CE象限显著更低（P<0.01）。多变量混合效应模型进一步证实，在不使用皮质类固醇的情况下，ICI暴露是高ADC-高CE体素比例升高和低ADC-低CE体素比例降低的独立决定因素（P=0.001和P=0.01）。皮质类固醇的使用会显著影响ICI与ADC-CE表型之间的关系，削弱ICI诱导的影像表型变化。

在23例具有组织病理学样本的患者亚组中，高ADC-高CE象限体素比例与CD45+细胞密度呈正相关（P=0.01），低ADC-低CE象限体素比例则呈负相关（P<0.01），表明该MRI表型可非侵入性地反映肿瘤内免疫细胞浸润程度。

研究认为，ICI通过促进免疫细胞浸润、增加血管通透性及细胞外水肿，导致ADC值升高和对比增强更明显。ADC-CE表型有望成为监测ICI治疗反应和免疫微环境变化的潜在影像学生物标志物。未来需在前瞻性队列中验证其预测预后的价值，并优化对比增强的量化方法。

【翟玉龙】