近期，山东大学齐鲁医院神经外科陈安静研究员团队在肿瘤学领域国际期刊Theranostics（中科院1区Top，IF=13.3）发表研究“Coupling proteostasis and de novo purine biosynthesis of PSMD14 fuels glioblastoma progression and chemoresistance”，系统阐明了去泛素化酶PSMD14不仅是维持胶质母细胞瘤蛋白稳态的关键节点，同时承担了核苷酸从头合成的枢纽开关，揭示了PSMD14以不依赖26S蛋白酶体的新功能耦联调控胶质瘤蛋白稳态与核苷酸代谢新机制，为脑胶质瘤的精准和靶向治疗提供了重要理论依据。山东大学齐鲁医院神经外科硕士生王甲正和博士后曹群为该论文的共同第一作者，陈安静研究员为独立通讯作者。
Wang J, Cao Q, Li Z, Lu X, Li Z, Guo C, Pan Y, Zhang Q, Li W, Xiang G, Chen A. Coupling proteostasis and de novo purine biosynthesis of PSMD14 fuels glioblastoma progression and chemoresistance. Theranostics 2026; 16(7):3599-3615. doi:10.7150/thno.124409.
原文链接：https://www.thno.org/v16p3599.htm
背 景
胶质母细胞瘤（GBM）具有快速增殖、强侵袭与治疗抵抗等特征，替莫唑胺（TMZ）仍是标准治疗基石之一，但耐药普遍存在。近年来去泛素化酶被认为是蛋白稳态的关键调控者并参与GBM发生发展，同时GBM普遍存在蛋白质稳态失衡与代谢重编程等关键生物学特征，而蛋白稳态与代谢重编程的协同作用尚未充分阐明。
研究概述
研究发现PSMD14在GBM中显著上调且与患者的不良预后相关；机制上，PSMD14通过特异性去除嘌呤合成限速酶IMPDH2的K48连接泛素化修饰，维持其蛋白稳定性；最终在体内外验证药物抑制PSMD14的治疗潜力，并评估与TMZ的联用增敏效果。
主要发现
研究发现，PSMD14在GBM组织中表达显著升高，且与患者不良预后相关。机制上，PSMD14通过特异性去除嘌呤合成限速酶IMPDH2的K48链接泛素化修饰，维持其蛋白稳定性，保障细胞内GTP的持续供应，进而促进核苷酸从头合成与线粒体能量代谢，最终驱动肿瘤进展并诱导化疗耐药。PSMD14介导的这一调控轴在功能上实现了蛋白稳态与核苷酸代谢的耦联，靶向PSMD14有望实现对GBM生存依赖的双重打击。进一步，PSMD14抑制剂硫藤黄素能够干扰上述代谢通路，抑制肿瘤生长并延长生存期，与替莫唑胺（TMZ）协同发挥抗肿瘤效应，为同时靶向肿瘤的蛋白质稳态与核苷酸代谢提供了新策略。
研究意义与启示
该研究将蛋白稳态与核苷酸代谢以分子轴线贯通起来，提出PSMD14–IMPDH2轴作为GBM代谢适应与化疗耐受的关键枢纽；研究同时发现，靶向PSMD14不仅能削弱肿瘤代谢与线粒体稳态，还可显著提升TMZ治疗敏感性，为靶向GBM生物大分子代谢脆弱性治疗提供了明确的研究依据。
该项目得到了国家自然科学基金面上项目、山东省优秀青年基金、山东省重大基础研究等项目的资助。
通讯作者简介
陈安静 研究员
山东大学齐鲁医院
● 研究员，博士后合作导师，山东省泰山学者青年专家，山东省优青，临床医学博士后，生物化学与分子生物学博士
● 课题组致力于神经肿瘤的基础和转化医学研究，主持国家自然科学基金面上项目、山东省优青、泰山学者工程、山东省重大基础研究等资助，累计发表SCI论文60余篇，以通讯作者在取得系列成果发表于Clin Cancer Res、Autophagy、Theranostics、Cancer Lett等中科院1区Top期刊，获授权发明专利3项
● 兼任J Pharm Anal（中科院1区）杂志青年编委，以及科技部、教育部、人社部等评审专家，山东省医药生物技术学会青工委副主任委员等
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