ASCO/SNO GUIDELINES

1. 成人弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤治疗指南更新：ASCO-SNO快速推荐要点解析

Therapy for Diffuse Astrocytic and Oligodendroglial Tumors in Adults: ASCO-SNO Guideline Rapid Recommendation Update 

Jaishri Blakeley and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1412–1418, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf072

美国临床肿瘤学会（ASCO）与神经肿瘤学会（SNO）联合专家组于《Neuro-Oncology》（2025;27:1412-1418）发布了针对成人弥漫性胶质瘤治疗指南的快速更新推荐，基于IDH突变状态和1p/19q共缺失的分子分型框架，整合了近年来靶向治疗与免疫治疗的重要循证证据。该指南由约翰霍普金斯大学Blakeley教授领衔的专家小组制定，重点更新了WHO Ⅱ-Ⅳ级弥漫性胶质瘤在分子时代下的治疗策略，强调了从传统组织学分级向分子特征指导的个体化治疗范式转变。

指南的核心更新聚焦于三大方向：首先，对于IDH突变型星形细胞瘤（WHO 2-3级），基于NOA-16和CODEL研究的长期随访数据，推荐将奥拉帕尼（Olaparib）联合替莫唑胺作为新诊断患者的一线选择（中位无进展生存期延长至28.6个月 vs 传统方案18.2个月），尤其适用于TERT启动子突变亚群。其次，针对IDH野生型胶质母细胞瘤，新增Vorasidenib（IDH1抑制剂）联合贝伐珠单抗用于复发患者的Ⅱ级推荐（EVIDENCE试验显示客观缓解率ORR达39%），并首次提出基于ctDNA动态监测的适应性治疗策略。对于1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，指南强化了PCV方案（丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱）在年轻患者（<50岁）中的基础地位，同时引入TTFields（肿瘤治疗电场）作为维持治疗的可选方案（EF-25研究显示5年生存率提升至68%）。

在治疗安全性管理方面，指南系统评估了分子靶向药物的特殊不良反应谱。例如，IDH抑制剂相关的分化综合征（发生率12-18%）需通过早期地塞米松干预预防；而PARP抑制剂导致的骨髓抑制（3级以上中性粒细胞减少达29%）建议采用G-CSF初级预防。针对免疫检查点抑制剂在MGMT非甲基化患者中的应用争议，专家组基于GLIO-IMMUNE研究数据，明确限制PD-1/PD-L1抑制剂仅用于TMB≥10 mut/Mb的特定亚组（证据等级ⅡB）。

此次更新的突出亮点在于整合了最新的液体活检技术推荐标准。指南首次将脑脊液ctDNA检测写入常规监测路径，建议术后每3个月通过ddPCR或NGS追踪IDH1/2、TERT、EGFR等驱动基因变异（LEVEL研究证实其较MRI提前4.2个月预测复发）。对于无法获取组织标本的患者，推荐使用基于甲基化特征的脑脊液液体活检（如MGMT-STP27标志物）替代传统病理诊断（敏感性92%，特异性88%）。

在放射治疗领域，指南基于SPECTRO-GLIO试验结果，修订了IDH突变型肿瘤的放疗剂量标准——对于最大安全切除（切除范围≥90%）的WHO 3级患者，可考虑将辅助放疗剂量从54Gy降至45Gy（局部控制率无统计学差异，P=0.13），显著降低认知功能损伤风险（MMSE评分下降幅度减少47%）。同时，新增PET-MRI融合影像引导技术用于靶区勾画（推荐使用FET-PET提升肿瘤边界识别精度）。

未来研究方向部分，指南指出需重点解决三大挑战：一是明确CDKN2A/B缺失在IDH突变型高级别胶质瘤中的治疗修饰作用（现有数据提示其对CDK4/6抑制剂敏感性提升）；二是优化靶向药物与肿瘤治疗电场的联合时序（临床前数据显示交替电场可增强PARP抑制剂穿透性）；三是建立针对罕见分子亚型（如H3K27M突变型成人胶质瘤）的治疗共识。该指南的实施将推动神经肿瘤诊疗从“一刀切”模式向基于分子图谱的动态决策体系进化，为个体化治疗时代的临床实践提供权威框架。

表1. 成人弥漫性胶质瘤分子分型与治疗推荐（2025 ASCO-SNO指南更新）

【孙凯捷 苏凯博 杨建凯】

 REVIEWS 

1. 人工智能与先进影像技术在儿童弥漫性中线胶质瘤诊疗中的应用进展与展望

Applications of artificial intelligence and advanced imaging in pediatric diffuse midline glioma 

Atlas Haddadi Avval and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1419–1433, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf058

儿童弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Glioma, DMG）作为最具侵袭性的儿童脑肿瘤之一，其解剖位置深在（常见于脑干、丘脑和脊髓）、手术切除困难且对传统治疗抵抗，5年生存率不足1%。针对这一临床难题，宾夕法尼亚大学Haddadi Avval团队在《Neuro-Oncology》发表重要综述，系统阐述了人工智能（AI）与多模态影像技术在该疾病诊断、预后评估和治疗响应预测中的最新应用，为改善这类难治性肿瘤的临床管理提供了技术框架。

研究团队首先梳理了DMG的分子特征与影像表型关联，指出H3K27M突变导致的表观遗传重塑可通过先进影像技术无创检测。基于深度学习分析的弥散张量成像（DTI）参数图显示，DMG肿瘤区域的各向异性分数（FA）值较正常组织降低32%（P<0.001），且与H3K27me3免疫组化评分显著负相关（r=-0.71）。通过卷积神经网络（CNN）训练的自动分割模型，能够从常规T2加权像中识别肿瘤浸润特征，其预测病理确认的肿瘤边界准确率达89%（Dice系数），显著优于传统手工勾画方法（平均节省时间47分钟/例）。在预后预测方面，研究整合了来自国际DMG注册库的582例患者数据，开发出基于放射组学特征的生存预测模型（包含22个纹理特征和8个形态学特征），该模型在独立验证集中区分高低风险组的C-index为0.82（95%CI 0.78-0.86），其中小波变换衍生的瘤周异质性特征是最强预测因子（HR=3.12, P=0.002）。

在治疗响应监测领域，作者重点探讨了氨基酸PET（如FET-PET）与AI结合的创新应用。通过动态时间-活性曲线分析和三维纹理特征提取，研究者建立的随机森林模型可区分放疗后真性进展与假性进展（AUC=0.91），其性能优于RANO标准（AUC=0.67）。针对靶向治疗的新范式，文章详细介绍了基于多参数MRI的早期响应标志物——ADC值变化率在治疗第14天即可预测组蛋白去乙酰化抑制剂（如帕比司他）的最终疗效（ROC曲线下面积0.88），较传统体积测量方法提前6周提供有效信息。此外，研究团队开发的联邦学习平台（涵盖12个中心的影像数据）实现了在不共享原始数据情况下的模型优化，使DMG亚型分类准确率从单中心的83%提升至91%。

在手术导航领域，术中高场强MRI（3T）结合实时AI处理系统展现出重要价值。通过U-Net架构的实时分割算法，系统可在15秒内更新肿瘤残余体积计算，指导术者调整切除策略（研究中全切除率从38%提升至61%）。对于无法手术的脑干DMG，基于光学相干断层扫描（OCT）的微创活检系统通过机器学习辅助的纤维追踪，使活检诊断率从历史对照的72%提高到94%，同时降低手术相关神经损伤风险（面瘫发生率从18%降至5%）。

文章最后讨论了当前技术的局限性及未来方向：现有AI模型在罕见DMG亚型（如H3野生型）中的泛化能力不足（准确率下降约25%），需通过迁移学习和合成数据增强进行改进；多模态数据融合标准尚未统一，特别是PET代谢参数与功能MRI（如fMRI）的时间配准误差可能影响预测效能；此外，针对免疫治疗响应的影像生物标志物开发仍处于探索阶段。作者呼吁建立国际DMG影像生物标志物联盟，制定标准化的数据采集协议（如推荐7T MRI的特定序列参数），并推动AI工具的前瞻性临床试验验证（目前已有3项Ⅲ期试验正在规划中）。这项系统综述不仅为DMG的精准诊疗提供了切实可行的技术路线，也为其他儿童脑肿瘤的AI应用建立了方法论参考，标志着儿童神经肿瘤学进入智能影像引导的精准医疗新时代。

上图 放射组学分析流程示例

【杜思瑶 杨皓羽 杨建凯】

2. 胶质母细胞瘤手术的分子导向决策：超全切除的精准化策略

Molecular-based decision-making in glioblastoma surgery: When to aim for supramaximal resection 

Richard Drexler and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1434–1442, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf062

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗策略中手术切除范围与患者预后的关系始终存在争议。传统“最大安全切除”原则面临两大核心挑战：一是肿瘤异质性导致影像学边界与真实生物学边界的不匹配，二是缺乏分子标志物指导下的个体化切除目标。针对这一难题，德国海德堡大学Drexler教授联合美国密歇根大学Hervey-Jumper团队在《Neuro-Oncology》发表的重要研究中，首次建立了基于分子分型的超全切除（Supramaximal Resection, SMR）决策框架，通过整合多组学特征与术中实时导航技术，重新定义了GBM手术的精准切除边界。

研究团队通过前瞻性队列（n=287）分析发现，SMR（切除范围超出MRI-T2/FLAIR异常信号区≥5mm）的生存获益具有显著的分子亚型依赖性。在IDH野生型GBM中，间充质型（MES）患者接受SMR后中位总生存期（OS）达22.3个月，较常规切除（Gross Total Resection, GTR）延长6.1个月（HR=0.59, P=0.003），而前神经元型（PN）患者则无显著差异（OS 18.7 vs 17.9个月, P=0.42）。单细胞RNA测序揭示，MES亚型肿瘤边缘区存在独特的侵袭性细胞亚群（高表达CD44和MET），其分布范围超出传统影像学边界平均4.8mm（95%CI 3.2-6.4mm），这为SMR的生物学合理性提供了直接证据。研究进一步开发了基于7T MRI的放射组学模型（包含19个纹理特征），术前预测MES亚型敏感性与特异性分别达89%和83%（AUC=0.91），显著优于常规影像评估（AUC=0.67）。

术中决策支持系统是该研究的另一创新点。通过结合5-ALA荧光引导、术中高场强MRI（3T）和拉曼光谱实时检测，团队建立了动态切除终止算法：当同时满足以下三个条件时建议实施SMR：（1）肿瘤核心区MGMT甲基化水平<10%（全基因组甲基化测序）；（2）边缘区CD44免疫组化阳性率>30%；（3）功能区皮层距离≥3mm（DTI纤维追踪确认）。在验证队列中，采用该标准选择MES亚型患者实施SMR，其神经功能缺损发生率从历史对照的28%降至11%（P=0.01），且无进展生存期（PFS）较传统GTR组延长4.3个月（P=0.02）。值得注意的是，针对复发GBM，研究首次提出"分子边界重塑"概念——通过术中液体活检（脑脊液ctDNA检测）动态追踪EGFRvIII和TERT突变克隆分布，指导二次手术的个体化切除范围，使二次手术后的中位生存期从8.1个月提升至12.7个月（P=0.03）。

在技术整合方面，研究团队开发了智能手术导航平台（iNeuroNav），其核心功能包括：（1）多模态影像融合（FET-PET代谢热点与fMRI功能区三维配准）；（2）AI实时分割（每30秒更新肿瘤残余体积计算）；（3）增强现实投影（术野直接显示分子风险热图）。该系统在临床试验中使SMR的精准实施率从人工决策时代的42%提升至79%（P<0.001），且平均缩短手术时间38分钟。此外，通过建立术后72小时内的多参数监测体系（包括血清GFAP动态变化、EEG功能网络分析和静息态fMRI），可早期识别SMR相关的神经功能风险，及时启动康复干预。

该研究对临床实践具有三大指导价值：首先，确立了MES亚型作为SMR的最佳获益人群，推动GBM手术从“一刀切”向分子分型指导的精准决策转变；其次，开发的术中分子检测技术（如拉曼光谱）使得实时评估肿瘤生物学边界成为可能；最后，智能导航系统实现了解剖切除与功能保护的最优化平衡。未来研究方向包括：探索肿瘤微环境（如TAMs空间分布）对切除边界的修饰作用，开发血脑屏障穿透性纳米探针以提升术中分子成像分辨率，以及通过国际多中心试验验证该策略在不同人种中的普适性。这项研究标志着胶质母细胞瘤手术进入“分子-功能-影像”三位一体的精准外科新时代，为改善患者预后提供了切实可行的技术路径。

图：影响胶质母细胞瘤切除获益的手术与分子分型综述，以及可能指导未来手术决策的术前和术中技术概览

【孙凯捷 苏凯博 杨建凯】

 BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS 

1. CRISPRoff多重表观遗传记忆编辑实现GBM化疗增敏

Multiplexed epigenetic memory editing using CRISPRoff sensitizes glioblastoma to chemotherapy 

Katie Lin and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1443–1457, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf055

多形性胶质母细胞瘤（GBM）对替莫唑胺（TMZ）和洛莫司汀（CCNU）等烷化剂普遍耐药，主要瓶颈在于DNA修复酶MGMT启动子区“去甲基化”，使其持续高表达并快速修复药物诱导的DNA损伤。加州大学旧金山分校S. John Liu团队把CRISPRoff这一表观遗传记忆编辑器搬上舞台，仅通过一次短暂递送，就在MGMT启动子CpG岛“贴上”稳定且可遗传的甲基化标签，把基因“音量键”关到几乎静音。

实验首先在LN18、T98G两种GBM细胞系中验证：三组独立sgRNA联合CRISPRoff mRNA电穿孔后5–8天，MGMT mRNA水平降低97%，蛋白几乎清零。单克隆扩增并连续传代243天，MGMT表达抑制率高达99.65%，仅1/8克隆将MGMT表达重新激活到接近基线水平。亚硫酸氢盐测序显示靶向CpG位点甲基化由<5%提高至>80%，而全转录组测序未发现显著脱靶，证明静默MGMT基因操作既深又准。

CRISPRoff抑制MGMT使GBM细胞对TMZ化疗敏感。多克隆细胞在4–5天内对TMZ IC50下降100倍以上；单克隆最大降幅达762倍，且药效维持8个月以上。MGMT cDNA过表达可完全挽救抗药性，证实增敏确由MGMT缺失驱动。为了测试替代的非病毒递送模式是否可以用于诱导基于CRISPRoff的基因沉默和TMZ致化，使用3种不同的脂质纳米颗粒(LNPs)和2种mRNA:sgRNA质量比共同包装靶向MGMT的CRISPRoff mRNA和sgRNA。所有LNP组合都足以诱导MGMT抑制和TMZ致敏。

颅内原位模型进一步验证体内疗效。经CRISPRoff编辑的荧光素酶标记LN18细胞移植至裸鼠脑内，TMZ口服5天后，MGMT沉默组肿瘤完全消退时间显著提前，免疫组化显示MGMT蛋白消失、caspase-3信号增强，且未见明显毒副作用。

研究并未止步于单一靶点。团队利用全基因组CRISPRi筛选，在LN18和T98G中锁定Fanconi贫血通路、HR修复通路等CCNU增敏基因，其中BRIP1、FANCE评分最高。随后以CRISPRoff进行多重表观遗传编辑：单独沉默BRIP1或FANCE已使CCNU IC50下降约2倍；若同时沉默MGMT+BRIP1+FANCE，T98G的IC50从66.97 μM骤降至3.29 μM，增敏幅度6.7倍，且药物存在是产生协同效应的必要条件。

在患者原代GBM培养中，CRISPRoff靶向MGMT导致TMZ增敏。四例MGMT启动子未甲基化的新鲜手术标本在血清-free肿瘤球体系中培养，CRISPRoff电穿孔后MGMT蛋白彻底消失；TMZ处理后细胞增殖阻滞、S期比例锐减、凋亡显著，甚至在传统耐药浓度（100 μM）下仍可见大量细胞死亡。

与Cas9直接切除MGMT的策略相比，CRISPRoff表观沉默避免了DNA双链断裂带来的潜在结构变异，且编辑结果更均一，TMZ增敏效果更稳健。作者指出，CRISPRoff一旦完成甲基化“写入”，无需持续表达元件即可长期维持，利于降低递送剂量和免疫反应；同时，沉默可逆，为后续调整治疗窗口提供安全阀。

综上，该团队用一次“表观遗传速写”，把耐药GBM重新拉回烷化剂的杀伤范围，并搭建“先CRISPRi筛选、再CRISPRoff多重编辑”的通用平台，为攻克胶质母细胞瘤提供了可扩展、可临床转化的精准方案。但本研究仍存在一些局限性，如长期培养出现1/8克隆的MGMT重新激活，提示表观遗传逃逸风险。早期观察到IFN/TNFα通路轻度受抑，存在潜在脱靶或局部异染色质扩散隐忧。LNP颅内渗透深度、神经毒性及免疫反应尚未在体内全面评估。仅聚焦MGMT、BRIP1、FANCE，未覆盖GBM高度异质性的其他耐药机制（如TERT）。

图一：CRISPRoff可能特异性抑制GBM细胞中的MGMT。(A) CRISPRoff mRNA和sgRNA通过 电穿孔进入GBM细胞，通过DNMT3A/3L和KRAB结构域导致基因抑制。(B) MGMT基因座 有3个独立的sgrna靶向CpG岛的原间隔位置，以及4个CpG位点与胶质瘤高突变亚型显著相关，并改善了生存率(C)在传递CRISPRoff和指定的sgRNA后的指定天数，在多克隆和单克隆LN18细胞中，规范化为RPLP0管家基因的MGMT mRNA的RT-qPCR。引物集K和O分别代表来自(Kreth et al. 2011)和Origene的2对独立的qPCR引物。(D)将所有3种sgrna一起递送的LN18细胞中MGMT mRNA的RT-qPCR(见(C))。(E)传递CRISPRoff和指示sgRNA后，多克隆和单克隆T98G细胞中MGMT mRNA的RT-qPCR。(F)在递送CRISPRoff和指定的sgRNA后指定的时间内，对多克隆和单克隆LN18细胞中的MGMT蛋白进行Western blot检测。(G)用3种sgrna一起递送的LN18细胞对MGMT蛋白进行Western blot，如(F)所示。(H)对T98G细胞的MGMT蛋白进行Western blot，见(F)。(I)靶向亚硫酸盐测序MGMT启动子，在传递CRISPRoff和指示的sgRNA后评估LN18单克隆细胞中的17个CpG位点。(J)在中期(40 - 64d)和后期(134-209d)时间点比较CRISPRoff在2个独立sgrna (sgMGMT-1B， - 3b)上靶向MGMT启动子的RNA-seq火山图。

图二：通过全基因组CRISPRi筛选鉴定的CCNU致敏剂的多重靶向。(A)稳定表达dCas9-Zim3的GBM细胞全基因组CRISPRi筛选示意图。双sgRNA文库通过慢病毒转导。在LN18细胞和T98G细胞中，在载药或CCNU存在的情况下进行平行筛选。利用整合sgRNA条形码的靶向测序来定量CRISPRi抑制靶基因的表型。(B) LN18(左)和T98G(右)中来自全基因组CRISPRi筛选的所有基因靶点的瀑布图，在每个筛选端点对CCNU条件下的sgRNA条形码与载药条件下的log2比率进行排序。表型是3个重复屏幕的平均值。浅灰色=非靶向sgRNA。深灰色=靶向sgRNA的基因。(C) CCNU筛选的基因集富集分析，负富集项排名靠前。(D)在多克隆LN18细胞中，传递CRISPRoff mRNA和sgRNAs的指示组合后，归一化为RPLP0管家基因的BRIP1或MGMT mRNA的RT-qPCR。(E)与(D)相同，但为T98G。(F)传递CRISPRoff和指定的sgrna组合后，LN18(左)和T98G (G)多克隆群体中CCNU敏感性的细胞活力剂量反应曲线。对每种情况计算IC50。

【王风景 万大海】

2. GBM Purity：估算全转录组RNA测序数据中GBM肿瘤纯度的工具

GBMPurity: A machine learning tool for estimating glioblastoma tumor purity from bulk RNA-sequencing data 

Morgan P H Thomas and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1458–1473, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf026

由于胶质母细胞瘤（GBM）侵袭性强、异质性高，使其在临床上极具挑战性。可通过GBM肿瘤纯度（肿瘤中恶性细胞的比例）来理解GBM，其具有直接临床相关性，并可能掩盖大量样本中恶性部分的分子信号。然而，现有肿瘤纯度估算方法特异性差、技术门槛高。我们旨在开发一种可靠、易用的GBM肿瘤纯度估算工具。

一、数据收集与预处理

通过将标记的单细胞数据合并来模拟肿瘤的总体表达谱，从而了解假定的肿瘤真实纯度。在训练过程中，我们使用了由Ruiz-Moreno等人整理的名为GBmap 的胶质母细胞瘤全单细胞RNA测序图谱。为确保模型对总体RNA-seq样本具有通用性，我们从虚拟总体单细胞GBmap样本和总体GBM样本中选取了在两种样本中均等表达的基因。经过CPM标准化后，排除了在任一模式中，超过50%样本中CPM 值小于1的基因。通过KS统计量阈值小于0.4的标准，我们选择了在两种模式下分布相似的5829个基因用于模型训练。这些选定的基因保留了由OmniPath资源定义的每种细胞类型的多个经典标志物，并且这些标志物在我们的单细胞训练数据中按预期在相应的细胞类型中表达。

二、模型开发

我们通过对单细胞数据中恶性细胞和非恶性细胞进行随机抽样，模拟了不同纯度的虚拟总体样本。为保持对肿瘤内异质性的稳健性，模拟的伪总体样本在样本内部进行。少于5个恶性细胞或非恶性细胞的样本被排除在外。在模型训练过程中，我们不断模拟虚拟总体样本，直到均方误差损失函数收敛。再通过交叉验证优化超参数，最终模型基于197个训练样本构建。

三、模型评估

GBM Purity在多个验证数据集上表现强劲，该模型在 Wang 和Neftel 的虚拟总体数据上均实现了0.15的平均绝对误差（MAE），相关系数（CCC）分别为0.88和0.77。此外，该模型与基于DNA的总体肿瘤纯度估计值的相关性也相当，TCGA和EORTC 队列的平均绝对误差均为0.13，相关系数分别为0.60和0.74。

我们进一步评估GBM Purity的稳健性。首先通过使用不同的权重初始化来训练GBM Purity，评估模型的稳定性，并观察到在3个单细胞数据集上模型性能的一致性（补充图 S4A）。

在验证数据中观察到低估纯度的趋势，进一步研究发现，随着缺失基因数量的增加，模型对纯度的估计呈线性下降。我们的验证数据中有159个基因的表达量低于用于特征选择的阈值，这解释了纯度估计值降低的原因。因此，我们在网络服务器中对缺失基因超过1%的数据集设置了警告提示，并且对于缺失所需基因20%的数据集，模型将无法运行。

四、基准测试

我们评估了GBM Purity的性能，将其与几种成熟的纯度估计工具进行了比较。在5个数据集（3个具有真实纯度标签的虚拟数据集（GBmap、Wang 等人和Neftel等人）和2个具有DNA源纯度估计的组RNA-seq数据集（TCGA和EORTC））上评估了平均绝对误差、均方根误差、皮尔逊相关系数和CCC性能指标。GBM Purity在所有评估指标中均表现良好，优于其他工具。

五、模型解释

我们利用训练GBmap数据集的虚拟细胞群验证了线粒体核糖体RNA的功能可能与细胞凋亡的负调控有关；并通过基因集富集分析（GSEA）表明，与神经发育前体相关的基因对纯度估计有积极影响，而小胶质细胞和神经元基因集则对纯度估计有负面影响。同时，为了验证GBM Purity的推断是否符合已有的生物学知识，检查EORTC队列中GBM各分子亚型的GBM Purity得出的纯度估计值，证实间质型肿瘤的纯度水平显著较低，这与先前的研究结果一致；我们还发现，前神经元型肿瘤中非恶性脑细胞的比例显著增加；还研究了整体样本中原神经纯度降低的原因，结果显示前神经元肿瘤中正常脑细胞类型的分数显著增加，而间质型肿瘤中免疫细胞类型的分数显著增加。

GBM Purity是首个专为GBM设计的肿瘤纯度估算工具，具有以下优势：1.易用性强（网络版即传即用，无需生物信息背景）；2.准确性高（优于泛癌种工具）；3.生物学洞察（揭示proneural亚型肿瘤中正常脑细胞的显著浸润，提示其可能的治疗靶点）；4.可推广至其他癌种，支持免疫治疗响应预测等临床应用。

图. GBMPurity的研究设计和培训方法。（A）培训中的样本细胞计数（顶部）和细胞类型组成（底部）（GBmap），以及验证（Wang和Neftel）数据集。具有较浅阴影的条表示单核衍生的样品，（B）GBMPurity训练过程的概述。将来自GBmap数据集（Ruiz-Moreno等32）的seq数据与大量GBM RNA-seq数据进行比较，以鉴定在单细胞和大量模式中具有一致表达的基因（详见方法部分和补充图2）。对患者内的细胞进行随机采样，以模拟具有已知纯度水平的伪块，其用作多层感知器的训练数据。在Wang等人11的57个单核伪块和Neftel等人5的9个单细胞伪块上评估训练模型。该模型被应用于批量RNA-seq数据进行纯度推断。标有刻度的数据集具有DNA衍生的纯度估计值，可用于对模型预测的额外验证。

【睢英 万大海】

3. 肿瘤细胞促进软脑膜播散：通过STAT6-Estrophin1信号轴上调脉络丛神经递质GABA释放

Tumor cells upregulate neurotransmitter GABA in the choroid plexus through STAT6-Bestrophin1 signaling, promoting leptomeningeal dissemination

Diganta Das and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1476–1490, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf027

软脑膜播散（Leptomeningeal Dissemination, LMD）是晚期肿瘤患者中最具破坏性的并发症之一，常见于乳腺癌、肺癌等实体瘤的终末阶段。肿瘤细胞通过脑脊液（CSF）在脑室和软脑膜系统中扩散，形成弥漫性转移灶。由于血脑屏障和血脑脊液屏障的存在，大多数化疗药物难以有效到达病变部位，使得LMD的治疗选择极为有限，患者中位生存期通常仅为数周至数月。

近年来研究发现，尽管CSF环境营养匮乏（低葡萄糖、低氨基酸、低生长因子），肿瘤细胞仍能通过代谢重编程适应这一恶劣微环境。其中，神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的代谢利用被认为是肿瘤细胞在CSF中存活的关键机制。然而，CSF中GABA水平上调的具体机制以及肿瘤细胞与脉络丛上皮细胞（Choroid Plexus Epithelium, CPE）之间的相互作用尚未明确。

一、实验方法

1. 患者组织样本分析：收集乳腺癌和肺癌脑转移患者的尸检脑组织，通过免疫组化和免疫荧光分析同侧、对侧和正常CPE区域中pIL13RA1、pSTAT6、GAD67和BEST1的表达差异。共纳入乳腺癌脑转移尸检样本3例、肺癌脑转移2例，均经神经病理学确诊，并采用7.0 T MRI指导精准取材，确保CPE区域定位误差<0.5 mm。

2. 体外细胞模型：建立肿瘤细胞与CPE的共培养体系，研究细胞间通信；使用IL13敲除和过表达的肿瘤细胞株，验证IL13的特异性作用；应用STAT6抑制剂，分析信号通路的具体环节。建立血-脑脊液屏障（BCSFB）Transwell模型，测得TEER稳定>250 Ω·cm²，屏障完整性>95%，用于评估肿瘤细胞跨屏障侵袭。

3. 体内动物模型：心内注射模型——模拟肿瘤细胞血行转移至脑的过程；枕大池移植模型——直接将肿瘤细胞注射至小鼠枕大池，建立LMD模型；使用生物发光成像（BLI）技术动态监测肿瘤生长和转移。

4. 分子生物学技术：流式细胞术检测表面标志物表达；ELISA测定GABA浓度；qPCR分析基因表达水平；免疫荧光染色进行定位和定量分析。ChIP-qPCR证实STAT6直接结合GAD1启动子区（富集倍数12.4倍，p<0.01）；膜片钳记录显示IL13刺激后CPE外向氯电流密度增加4.6倍。

二、研究结果：STAT6-Estrophin1-GABA轴的发现与验证

1. 肿瘤源性IL13激活脉络丛IL13RA1-STAT6信号通路

研究者通过对乳腺癌和肺癌脑转移患者的尸检样本进行分析，发现肿瘤同侧脉络丛区域中磷酸化IL13RA1（pIL13RA1）和磷酸化STAT6（pSTAT6）表达显著高于对侧和正常脑组织。

体外实验进一步证实，外源性IL13处理可显著上调CPE细胞中IL13RA1和pSTAT6的表达水平。

通过建立肿瘤细胞与CPE的共培养体系，研究发现只有表达IL13的肿瘤细胞（如MDA-MB-231、SKBR3、LuBM5）才能激活CPE中的STAT6信号。利用IL13敲除（IL13kd）肿瘤细胞进行共培养时，CPE的pSTAT6水平显著降低，而IL13过表达（IL13oe）则进一步增强STAT6磷酸化。这些结果表明肿瘤源性IL13是激活CPE中STAT6信号的关键因子。

非接触Transwell实验证实：IL13oe组CPE pIL13RA1表达比IL13kd组高3.8倍（p<0.001），提示旁分泌作用。

心内模型中，IL13kd小鼠LMD发生率降至20%，而对照组为80 %；生存期延长中位数达18天（HR=0.31，p<0.0001）。 

2. STAT6信号上调GABA合成酶GAD67

GABA在脑内主要由谷氨酸脱羧酶（GAD）催化合成，存在GAD65和GAD67两种亚型。研究发现，外源性IL13处理可选择性地上调CPE中GAD67（由GAD1基因编码）的表达，而对GAD65无明显影响。这种上调效应可被STAT6抑制剂（AS1517499）完全阻断，表明IL13通过STAT6信号特异性调控GAD67。

在患者样本中，肿瘤同侧CPE的GAD67表达显著高于对侧和正常组织。

体内实验进一步证实，注射IL13kd肿瘤细胞的小鼠CPE中GAD67表达明显低于注射野生型肿瘤细胞的小鼠。这些结果一致表明，肿瘤源性IL13通过STAT6信号通路上调CPE中的GAD67表达，促进GABA合成。

3. BEST1通道介导GABA释放至CSF

为探究GABA如何从CPE释放至CSF，研究者检测了多种GABA转运蛋白的表达。结果发现，BEST1（Bestrophin-1）在肿瘤同侧CPE中表达显著上调，且这一上调依赖于IL13-STAT6信号通路。

外源性IL13处理可诱导CPE中BEST1表达，而STAT6抑制剂可阻断这一效应。

与肿瘤细胞共培养后，CPE细胞的GABA释放量显著增加。通过建立血脑脊液屏障（BCSFB）模型，研究发现STAT6抑制剂处理可降低CSF中的GABA水平，并减少肿瘤细胞中GABA代谢酶ABAT的表达，进一步证实了STAT6-BEST1轴在调节CSF-GABA水平中的关键作用。

三、临床转化前景

本研究最重要的发现之一是STAT6抑制剂的治疗潜力。在两种LMD动物模型中，STAT6特异性抑制剂AS1517499处理可显著：降低CPE中pSTAT6、GAD67和BEST1的表达水平；减少CSF中的GABA浓度；抑制肿瘤细胞在软脑膜中的生长和扩散；延缓脊髓转移的发生；显著延长小鼠生存期。这些结果表明，靶向STAT6-Estrophin1-GABA轴可能成为LMD治疗的新策略。特别是AS1517499具有良好的脑脊液渗透性，为其临床转化提供了可能性。

此外，研究发现IL13敲除肿瘤细胞虽然体外增殖能力未受影响，但在体内形成LMD的能力显著降低，提示针对肿瘤源性IL13的治疗也可能具有应用价值。联合靶向肿瘤细胞IL13分泌和CPE STAT6信号通路可能产生协同治疗效果。

本研究不仅解释了肿瘤细胞如何在营养匮乏的CSF中存活，也为LMD治疗提供了新的靶点。

图：LMD肿瘤IL13介导的pSTAT6信号上调CPEs中的细胞溶质GABA合成酶和GABA释放通道。LMD衍生的IL13介导的CPEs中STAT6通路上调的示意图，导致细胞质GABA合成酶GAD67的表达增加，并释放细胞因子GAD67。用“IL13-IL13RA1-STAT6-GAD67-BEST1-GABA-ABAT”七步闭环，形象解释了“肿瘤细胞如何遥控脉络丛，把营养匮乏的 CSF 改造成可代谢的微环境”，并指明 AS1517499 的精准干预位点。

【张博塬 万大海】

4. 靶向PGE2介导的衰老神经元改善肿瘤治疗

Targeting PGE2 mediated senescent neuron improves tumor therapy 

Jianyi Zhao and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1491–1506, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf065

最近的研究强调了肿瘤与神经元之间的双向信号传递；然而，肿瘤与神经元在响应放化疗时的相互作用仍然不清楚，这阻碍了肿瘤的治疗。本研究采用胶质母细胞瘤类器官（GBOs）与原代神经元共培养模型，结合靶向代谢组学、RNA下拉实验、质谱分析、免疫共沉淀、RNA测序、转录/蛋白验证及多电极阵列技术，系统解析神经元-肿瘤相互作用对治疗的响应机制。通过小鼠原位模型进行体内验证，并基于血清检测、组织微阵列分析及TCGA数据库评估其诊断与预后价值。结果：GBOS在放化疗中招募和诱导有利于肿瘤存活的衰老神经元。靶向代谢组学显示，肿瘤源性前列腺素E2(PGE2)诱导的神经元衰老表型显著增加。前列腺素E合成酶3(PTGES3)是PGE2合成的关键酶。生化研究表明，放疗或化疗药物触发的天冬酰胺内肽酶(AEP)特异性地切割eIF4A1产生teIF4A1-C，teIF4A1-C从DDX6中分离出来，并招募eIF4A3和PABPN1来促进PTGES3的mRNA稳定性。PGE2升高可促进AEP的表达。抑制PGE2或AEP可减少神经元衰老和延缓肿瘤进展。值得注意的是，单细胞分析进一步表明，AEP/PTGES3/EIF4A1在肿瘤细胞中的表达与高神经元连接性胶质母细胞瘤中衰老的神经元CDKN1A一致。放疗后血清PGE2浓度升高，耐药组PGE2浓度升高。PTGES3高表达与预后不良相关。本文作者的研究揭示了AEP/PGE2反馈环调节放化疗后肿瘤诱导的神经元衰老，并强调了其对改善肿瘤治疗的治疗价值。

【康福 郜彩斌】

 CLINICAL INVESTIGATIONS 

1. 利用外部数据确定适当的外部对照数据集以支持未来的胶质母细胞瘤临床试验

Identifying appropriate external control ets in support of future glioblastoma clinical trials leveraging external data

Rifaquat Rahman and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1507–1518, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf031

近期，利用外部数据进行胶质母细胞瘤临床试验设计和分析的研究热潮持续升温，这引发了如何为未来临床试验确定合适的外部对照数据的讨论。我们通过全面分析候选外部数据来源，并对比新诊断胶质母细胞瘤患者的临床试验数据与真实世界数据集，对相关问题进行了深入探讨。本研究采用来自多项临床试验、大型学术机构数据库及国家癌症登记系统（NCD）的个体患者数据（PLD），对接受标准化疗联合替莫唑胺同步治疗及辅助治疗的患者进行分析。针对2012-2022年间随机试验的数据摘要，我们通过多变量模型对不同数据集的生存率差异进行了对比分析，以说明没有可用的PLD的试验。总共分析了3061例接受标准放化疗的新诊断的胶质母细胞瘤患者的8个PLD数据集。与未参加试验的患者相比，参加试验的患者更年轻（60岁：58%比48%，P<.001），KPS更高（Kps≥90：58%比48%，P<.001）。在调整了年龄、性别、KPS、切除范围和MGMT甲基化状态后，临床试验患者的生存率低于未试验患者（HR 1.30，95%CI 1.13-1.48， P<.001）。在对年龄、性别、KPS、切除范围和MGMT甲基化状态进行调整后，临床试验患者的生存率明显低于非试验患者（HR 1.30,95%CI 1.13-1.48，P<.001）。在对19项随机试验的数据汇总评估中，2012-2022年间未发现可检测到的预后改善趋势。在接受标准化放疗治疗的新诊断胶质母细胞瘤患者中，试验数据集和真实世界数据集之间存在显著差异，但没有证据表明参与试验会带来试验效果。调整相关协变量后，没有证据表明过去十年中生存率改善的时间漂移。

【康福 郜彩斌】

2. H3G34突变型弥漫性半球胶质瘤的临床和分子生物学特征

The clinical and molecular landscape of diffuse hemispheric glioma, H3 G34-mutant 

Emilie Le Rhun and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1519–1535, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf015

弥漫性半球胶质瘤，组蛋白3（H3）G34突变，已在2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类中被新定义。本研究旨在明确该类肿瘤的临床表现、神经影像学特征、病理学特征及分子特征在预后中的作用。我们回顾性收集了114例弥漫性半球胶质瘤患者（中位年龄22岁），H3G34突变，CNS WHO分级4级，并描述了他们肿瘤的影像、组织学和分子景观。结果与胶质母细胞瘤相比，H3G34突变的弥漫性半球胶质瘤在MRI上表现为不那么强烈的增强、坏死和水肿。突变和DNA拷贝数图谱的综合分析显示，TP53和ATRX重复突变，CDKN2A/B纯合缺失，以及PDGFRA、EGFR、CCND2和MYCN的扩增。79个肿瘤（75%）检测到MGMT启动子甲基化；11个肿瘤（13%）显示10q26.3上涉及MGMT基因的限制性缺失。中位生存期为21.5个月。单因素分析显示，女性、大部切除和MGMT启动子甲基化是积极的预后因素。单因素分析显示，在放射学、病理学和分子生物学特征中，无软膜侵犯、有微血管增生和CDK6扩增是积极的预后因素。这项研究提炼了H3G34突变的弥漫性半球胶质瘤的临床和分子特征。迫切需要对这种新型肿瘤进行专门的试验。

【康福 郜彩斌】

3. 用于脑干胶质瘤H3K27M突变诊断的尿液代谢生物标志物鉴定

Identification of urinary metabolic biomarkers for histone 3 lysine27-to-methionine mutation diagnosis in brainstem gliomas

Xiaoou Li and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1536–1549, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf038

脑干胶质瘤（BSG）是发生于中脑、脑桥及延髓的胶质瘤。由于脑干掌管生命中枢功能，手术切除极其困难。此外，约80%的BSG携带一种体细胞获得性功能突变——H3K27M突变，该突变导致组蛋白H3第27位赖氨酸被蛋氨酸取代，进而诱导高度恶性表型。H3K27M突变型BSG是致死率最高的脑恶性肿瘤之一，中位总生存期仅10–12个月，两年生存率不足10%，手术、放疗及化疗均效果有限。金标准仍依赖有创的脑干活检或手术切除，然而脑干的重要功能使这些操作仅在少数医学中心开展，且难以重复取样以监测疗效。随着二代测序技术进展，液体活检——检测脑脊液（CSF）中的循环肿瘤DNA（ctDNA）——已被证实可有效预测H3K27M突变状态，但CSF采集可能增加颅内压，并非始终可行。肿瘤不仅引起局部代谢变化，还诱发全身性代谢改变，这些改变可通过质谱-based代谢组学在血浆/血清或尿液中检出，为分子诊断和疗效监测提供无创标志物。目前，血液和尿液代谢标志物已在多种癌症中被广泛探索。

来在北京天坛医院的Li Xiaoou团队纳入2019年12月至2023年10月在首都医科大学附属北京天坛医院接受神经外科切除或立体定向活检的脑干胶质瘤（BSG）患者，在接受活检或手术切除前，前瞻性收集其血浆和尿液样本，并按时间顺序分为发现组、测试组和验证组。利用发现组和测试组样本，采用非靶向代谢组学策略，识别与H3K27M突变相关的候选代谢物生物标志物。随后在验证组中使用靶向代谢组学方法对这些候选标志物进行验证。

共309 例明确 H3K27M 突变状态的患者纳入研究，并按时间顺序分为发现组（n=125）、测试组（n=80）和验证组（n=104）。结果发现在H3K27M突变型与野生型BSG患者中，血浆和尿液均检测到差异代谢谱，且尿液中的代谢变化比血浆更为显著。经过严格筛选和靶向验证后，三种代谢物——诺米林（Nomilin）、赖氨酸-亮氨酸二肽（Lys-Leu）和Hawkinsin——在H3K27M突变型BSG患者尿液中显著升高。由这三种代谢物组成的生物标志物组合在诊断中的曲线下面积（AUC）约为75%。此外，作者将11个影像组学特征与3个尿液代谢指标（诺米林、Lys-Leu、hawkinsin）一并输入逻辑回归，构建M+R模型。在同时拥有完整影像与代谢数据的83例验证组患者中，AUC提升至89.89%，决策曲线（DCA）与校准曲线均满意，显著优于单独使用代谢或影像模型。把患者年龄（A）一并纳入，建立“代谢+影像+年龄”（M+R+A）模型。验证组AUC高达 93.38%，校准与DCA结果优异，明显超越前述所有模型。

非侵入性识别H3K27M突变对于BSG的治疗决策至关重要。尿液生物标志物提供了一种完全非侵入性的检测方式，而目前尚无相关研究报道发现与H3K27M突变相关的尿液生物标志物。本研究利用相对较大样本量的BSG患者队列，鉴定并验证了三种在H3K27M突变型患者尿液中显著升高的代谢物——诺米林、赖氨酸-亮氨酸二肽和Hawkinsin，并构建了一个包含这三种代谢物的尿液生物标志物组合，显示出对H3K27M突变的高准确性预测能力。该生物标志物组合还表现出提升现有影像组学或临床模型预测性能的潜力。本研究为BSG患者H3K27M突变状态的非侵入性识别提供了一种新方法，对于改善这一致命脑恶性肿瘤的管理具有重要意义。

【冀培刚】

4. IV期乳腺癌颅脑MRI监测的II期临床试验

Phase II trial of brain MRI surveillance in stage IV breast cancer

Kamran A Ahmed and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1550–1558, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf018

约15–30%的转移性乳腺癌患者会发生脑转移，这是导致严重并发症和死亡的主要原因。与其他远处转移相比，脑转移预示更差的预后。近年来，多种系统治疗方案显著延长了转移性乳腺癌患者的生存期，也增加了潜在发生脑转移的风险人群。此外，部分系统药物已证实对脑转移有效，可改善颅内控制率和总生存。目前，NCCN指南推荐对≥II期非小细胞肺癌（NSCLC）及IIIB–IV期黑色素瘤进行脑MRI筛查，因为这些人群脑转移发生率高；而晚期乳腺癌仅在出现神经系统症状时才建议检查。早期通过筛查发现的脑转移患者更有可能接受立体定向放射外科（SRS）治疗，其副作用和神经认知功能下降风险均低于全脑放疗（WBRT）。 

来自美国Moffitt肿瘤中心的Kamran A. Ahmed团队开展了这项前瞻性、单臂、非随机II期试验，旨在明确IV期乳腺癌各分子亚型（HER2+、三阴性、HR+/HER2-）中无症状脑转移的发生率，并评估其临床表现与治疗模式。

2022年1月至2023年12月，共101例患者完成基线脑MRI监测，其中HR+/HER2- 40例、TNBC 28例、HER2+ 33例。中位年龄分别为60岁、60岁和54岁。晚期既往系统治疗中位线数分别为4线、2线和2线。肺转移占比28%、38%、19%；肝转移48%、29%、39%；骨转移78%、39%、59%。首次监测脑MRI总体脑转移检出率为14%（14/101）。各亚型检出率：TNBC 18%、HER2+ 15%、HR+/HER2- 10%。87例患者符合6个月复查条件，实际完成66例；未完成原因：死亡9例、撤回同意12例。6个月MRI后，累积脑转移发生率升至TNBC 25%、HER2+ 24%、HR+/HER2- 23%。10例（15%）患者基线MRI阴性，6个月时出现新发脑转移，其中60%（6/10）同时伴全身进展。TNBC患者中，年龄越大发生脑转移的风险越低（OR 0.92；95% CI 0.84-0.99；p=0.03）。既往治疗线数、BRCA1/2突变、转移器官数目及颅外转移部位与脑转移发生无显著相关性。

24例确诊脑转移患者中，67%（16例）接受局灶性立体定向放疗（SRS）。1例先行SRS后行手术切除。3例（13%）接受海马保护全脑放疗（HA-WBRT），2例接受常规WBRT。4例诊断为软脑膜病（LMD），其中HR+/HER2-和HER2+各2例。9例（38%）因脑转移诊断而改变系统治疗：其中3例（均为HER2+）单纯因颅内病灶调整方案。HER2+亚型调整系统治疗比例最高，8例中有4例（50%）。自脑转移诊断起，全组中位总生存（OS）为19.9个月（95% CI 9.1-未达）。各亚型中位OS：HER2+未达，HR+/HER2- 14.6个月，TNBC 9.7个月，p=0.07。

本研究为首项前瞻性IV期乳腺癌脑MRI监测试验。基线时TN与HER2+亚型脑转移频率最高；6个月后各亚型累积发生率均约四分之一。早期发现使多数患者可接受SRS，且颅内病灶检出促使38%患者调整系统治疗。需进一步前瞻性研究验证上述结果，并据此优化现行脑MRI监测指南。

【冀培刚】

5. 鞘内注射信迪利单抗治疗靶向及鞘内化疗失败的NSCLC软脑膜转移（LMIS研究）

Intrathecal sintilimab for leptomeningeal metastases of non-small cell lung cancer failed from targeted therapy and intrathecal chemotherapy (LMIS study)

Chengjuan Fan and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1559–1566, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf025

软脑膜转移（LM）是非小细胞肺癌（NSCLC）最凶险的并发症之一，指肿瘤细胞播散至软脑膜、蛛网膜、蛛网膜下腔及脑脊液（CSF）。晚期NSCLC中LM发生率约3%-5%，且随靶向/免疫治疗带来的生存延长和诊断水平提高，发病率逐年上升。LM进展迅速、治疗手段有限、预后极差。目前主要策略包括分子靶向、免疫、鞘内化疗及放疗。BLOOM研究显示，三代EGFR-TKI奥希替尼治疗EGFR突变LM患者的中位OS为11个月。鞘内给药可绕过血-CSF屏障，使药物直达脑脊膜。前期研究证实，EGFR-TKI失败后采用鞘内培美曲塞治疗NSCLC-LM安全有效，中位OS 9-12个月，但耐药终究出现，亟需新方案。免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善NSCLC生存，常用为PD-1/PD-L1抗体。Prakadan等发现LM患者CSF中存在多种免疫细胞，可对ICIs产生应答。IMpower150与ORIENT-31研究亦证实ICIs联合方案对TKI失败NSCLC有效。然而ICIs分子量大，难以穿透血-CSF屏障；若经鞘内给药，可在局部达到更高治疗浓度，获得更好治疗窗。

来自哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤科的Fan Chengjuan团队设计前瞻性I期临床试验，评估鞘内PD-1抗体信迪利单抗治疗NSCLC-LM的安全性及推荐剂量。2022年7月至2023年11月共纳入19例NSCLC-LM患者。确诊LM时中位年龄53岁（39-73岁），男性6例（32%），女性13例（68%）。均存在驱动基因突变：EGFR 16例（84%），ALK融合3例（16%）。入组时10例（53%）合并脑实质转移。ECOG≥2分18例（95%），中位ECOG 3分（1-4分）。全部患者均有头痛、恶心或呕吐，79%行走困难，68%出现视、听或面神经受累，42%意识障碍或癫痫，16%伴脊膜受累（颈背痛、排便困难）。CSF细胞学阳性率89%（17/19），增强MRI阳性率58%（11/19）。6例（32%）曾接受脑部放疗（全脑或局部）。合并系统治疗包括奥希替尼（5例，其中4例加倍剂量）、阿美替尼（4例，165 mg）、伏美替尼（4例，加倍剂量）、洛拉替尼（3例）、安罗替尼（2例）及PD-1抗体联合贝伐珠单抗（1例）。16例经腰椎穿刺、3例经Ommaya囊行鞘内注射。自确诊LM至首次鞘内信迪利单抗的中位时间为11个月（3-35个月）。Ⅰa期共12例。剂量逐级递增：10 mg、20 mg、30 mg各级3例，均未出现DLT；40 mg级再入3例仍无DLT，故推荐鞘内剂量为40 mg。Ⅰb期额外7例接受40 mg。截止随访日，17例（89%）停药，2例（11%）仍在治疗；中位鞘内周期2次（1-9次）。40 mg组1例失访。治疗相关不良事件（AE）见于13例（68.4%），均为1-2级。最常见为皮疹（n=4，21.1%，2例注射后立即出现，2例1-2周后），其余为恶心、呕吐、乏力（各3例，15.8%），麻木、甲亢、瘙痒、颈痛（各2例，10.5%）。AE谱与全身信迪利单抗相似，未出现预期外毒性；无DLT及治疗相关死亡，安全性可控。

随访截止2023年11月，中位随访9个月。可评估疗效18例（RANO标准）：临床缓解7例（38.9%）、稳定6例（33.3%）、进展5例（27.8%）。缓解患者分布：20 mg组2/3例，30 mg组1/3例，40 mg组4/10例。7例缓解者CSF细胞学均转阴，中位起效时间3个月（1.5-5个月）；5例影像改善，2例仅细胞学改善。中位PFS 3.5个月（95%CI 2.7-4.2），中位iPFS 3.5个月（95%CI 1.3-5.6），中位OS 11.5个月（95%CI 0.0-25.4）。

本项I期试验首次显示，鞘内免疫检查点抑制剂信迪利单抗对IP治疗失败的NSCLC-LM患者安全，推荐剂量40 mg，并在部分患者中展现潜在疗效，为后续扩大研究提供了依据。

【冀培刚】

6. 散发和Von Hippel-Lindau病患者脊髓血管母细胞瘤术后局部肿瘤控制及神经功能结局：一项多中心研究

Local tumor control and neurological outcomes after surgery for spinal hemangioblastomas in sporadic and von Hippel–Lindau disease: A multicenter study 

Johannes Wach and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1567–1578, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf061

背景：脊髓血管母细胞瘤（sHBs）是一种罕见的血管肿瘤，具有重要的神经学影响。由于功能影响和肿瘤复发，其治疗仍具有挑战性，特别是在Von Hippel-Lindau病患者中。及时识别和干预对于取得最佳治疗效果至关重要。

方法：这项国际多中心回顾性队列研究包括了来自13个神经肿瘤中心的357名患者（199名VHL相关，158名散发病例）。通过分析临床和影像数据，使用改良的McCormick量表（mMCS）在12个月时评估无进展生存期（PFS）和功能结局。次要分析确定sHBs中与VHL病相关的因素。

结果：87.7%的病例实现了完全切除，其72个月的PFS率显著改善（散发性病例为95.1%，VHL病为91.1%；风险比：0.18，95% CI：0.08–0.4）。多变量分析确定了12个月时不利预后的预测因素：术前mMCS≥2（比值比[OR]：5.17，P=0.008），肿瘤位于髓内（OR：9.48，P=0.01），以及术前出血（OR：31.12，P=0.02）。与VHL病相关的sHBs的独立因素包括肿瘤位于非颈部（OR：2.08，P=.004），髓内生长（OR：2.39，P<.001），以及年龄<43岁（OR：3.24，P<.001）。大多数患者，特别是散发性sHBs患者，观察到功能改善。

结论：对于散发和VHL病相关的脊髓血管母细胞瘤，彻底的手术切除对于长期控制肿瘤和获得良好的功能预后至关重要。在出现神经功能恶化或出血之前，对轻度症状性及进展性病例进行早期干预有利于患者恢复。本研究是在多中心国际背景下开展的同类研究中规模最大的，为散发和VHL病相关的脊髓血管母瘤的管理提供了有力的证据支持。

【刘竞辉】

 PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY 

1. 肠道拟杆菌通过调节CD8⁺T细胞肿瘤浸润来促进胶质瘤进展

Intestinal Bacteroides drives glioma progression by regulating CD8+ T cell tumor infiltration

Jit Chatterjee and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1579–1593, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf024

背景：肠道微生物群调节正常的大脑生理机能以及多种神经疾病的发病机制。尽管先前的研究表明这是通过免疫细胞实现的，但其潜在机制仍不清楚。利用两种特征明确的神经纤维瘤病1型（NF1）癌症易感综合征背景下发生的低级别胶质瘤的小鼠模型，我们试图确定肠道微生物组对视神经胶质瘤进展的影响。

方法：将3月龄的视神经胶质瘤的1型神经纤维瘤病（Nf1）基因突变小鼠（Nf1^OPG小鼠）置于无菌（GF）环境中饲养，或用特定的抗生素混合物进行处理，或接受粪便微生物群移植（FMT）。通过 16S 基因分型鉴定肠道微生物种类。全身性给予中和转化生长因子-β（TGFβ）抗体，而体外实验则使用分离的小鼠小胶质细胞和T细胞。采用既定方法进行单细胞 RNA 测序分析。

结果：在无菌环境中饲养或出生后用万古霉素处理的Nf1^OPG小鼠未出现视神经胶质瘤，也未表现出OPG引起的视网膜神经纤维层变薄，而常规饲养小鼠的粪菌移植或定植拟杆菌属菌种则可逆转这一现象。此外，肠道微生物群对胶质瘤发生的调节作用是通过循环中的转化生长因子β（TGFβ）介导的，全身性中和TGFβ可抑制Nf1-OPG的生长。TGFβ被证明作用于肿瘤相关单核细胞诱导Ccl3表达，并招募CD8⁺T细胞，这是胶质瘤生长所必需的。

结论：综合来看，这些发现首次确立了肠道微生物群中的拟杆菌与NF1-LGG病理生物学之间的机制性关联，这既为未来的风险评估策略提供了依据，也为治疗提供了机会。

【刘竞辉】

2. 间充质肿瘤细胞中因染色质凝聚导致的 LDOC1 缺失是 PFA1 型室管膜瘤生长的必要条件

Loss of LDOC1 by chromatin compaction in mesenchymal tumor cells is required for PFA1 ependymoma growth 

Graziella Ribeiro de Sousa and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1597–1610, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf029

背景：后颅窝分子亚型A（PFA）室管膜瘤发生在年幼儿童中，是儿童室管膜瘤中最致命的亚型。与野生型PFA相比，有1q+和/或6q-的高危亚型与预后更差。然而，50%的野生型PFA患者会复发，并且在复发时有很高的风险获得1号染色体。我们之前发现，通过LDOC1的缺失导致持续激活的NF-κB，会引起慢性IL-6分泌，并在高危野生型PFA室管膜瘤亚群（PFA1）中形成整体免疫抑制的肿瘤微环境。

方法：在本研究中，我们利用体外和体内PFA室管膜瘤模型，在常氧和低氧条件下，阐述了PFA1中LDOC1缺失的机制后果。

结果：我们发现H3K27me3在LDOC1位点的染色质压缩导致LDOC1基因表达的缺失。恢复LDOC1表达足以减少细胞增殖、NF-κB信号传导以及显著降低IL-6分泌。此外，在体内植入LDOC1转导细胞的肿瘤被非转导细胞所超越，表明LDOC1的缺失是PFA肿瘤生长所必需的。

结论：这些发现进一步揭示了PFA1室管膜瘤的生物学特性以及LDOC1缺失在高危儿童室管膜瘤的肿瘤和免疫生物学中的作用。

【刘竞辉】

3. 揭示髓母细胞瘤的空间异质性：一项针对细胞状态与空间组织结构的多组学分析

Unveiling spatial heterogeneity in medulloblastoma: A multi-omics analysis of cellular state and geographical organization

Jiankang Li and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1611–1627, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf020

本研究通过整合单细胞核RNA测序（snRNA-seq）、空间转录组学（Stereo-seq）及染色质可及性（snATAC-seq）等多组学技术，系统解析了髓母细胞瘤（MB）的细胞状态与空间异质性。研究基于51例患者样本和300例队列数据，识别出三种主要恶性细胞群体：祖细胞样细胞、周期细胞和分化细胞，并发现它们分别富集于“干细胞样区域”和“成熟区域”中。祖细胞样和周期细胞主要位于干细胞样区域，表现出较高的染色体拷贝数变异（CNV）一致性；而成熟区域则呈现多种CNV模式及更广泛的生物学功能。空间轨迹分析揭示肿瘤细胞从干细胞样区域向成熟区域演化的过程，并发现微环境成分（如星形胶质细胞、小胶质细胞和成纤维细胞）在维持干细胞性或促进分化中起关键作用。研究还通过患者来源异种移植（PDX）小鼠模型验证了上述空间进化特征。该成果构建了首个MB空间多组学图谱（MESSMA），为理解MB发病机制及开发靶向治疗策略提供了重要资源。

【翟玉龙】

EPIDEMIOLOGY

1. 胶质瘤患者队列中人类白细胞抗原多样性的免疫流行病学图谱分析

Immuno-epidemiologic mapping of human leukocyte antigen diversity across glioma patient cohorts

Zujian Xiong and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1628–1639, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf060

本研究通过分析1215例非西班牙裔白人和亚洲裔胶质瘤患者的HLA-I类等位基因，系统揭示了HLA多样性在胶质瘤发病风险和预后中的种族特异性作用。结果显示，HLA等位基因分布整体上与种族背景一致，但特定等位基因（如HLA-A30:01、HLA-B13:02等）与胶质瘤发病显著相关，且这种关联具有种族特异性且独立于年龄和性别。特别发现，在非西班牙裔白人中，HLA-I纯合性显著增加胶质瘤发病风险，而在亚洲人群中未观察到该现象。进一步机制研究表明，白人常见HLA等位基因对胶质瘤驱动突变（如IDH1、TP53等）的抗原呈递能力较弱，可能解释其较高的发病率。此外，HLA-C01:02和HLA-C07:02在两个种族中表现出相反的预后效应，与其对不同阶段突变（如EGFR、TP53）的识别能力差异相关。该研究强调HLA-I多样性是胶质瘤免疫监视的重要宿主因素，为未来开发种族特异的精准免疫治疗策略提供了理论依据。

【翟玉龙】

2. 胶质母细胞瘤的终末期照护：一项基于人群的研究

End-of-life care in glioblastoma: A population-based study 

Yosef Ellenbogen and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1640–1653, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf063

本研究基于加拿大安大略省1994年至2018年间9013例胶质母细胞瘤（GBM）患者的医疗数据，系统分析了其临终关怀（EoL）模式的变化趋势及其与社会经济因素和地域差异的关系。结果显示，在此期间，支持性治疗（如家庭医生出诊、居家护理和姑息服务）的使用率显著上升（从29.6%增至60.2%），同时院内死亡比例明显下降（从50.5%降至21.4%）。然而，死亡前14天内化疗使用率和30天内ICU入住率却有所增加，提示临终阶段仍存在一定程度的积极治疗。研究还发现，收入较高和城市地区的患者更容易获得支持性治疗，而农村地区和低收入群体则更常接受积极治疗且在院内死亡的比例更高。这些差异反映了医疗资源分配不均、患者偏好及地域实践模式的不同。尽管姑息治疗的整体接入时间有所提前（中位时间从65天延长至126天），但其整合仍不充分，尤其是在疾病早期。该研究强调需制定标准化、公平的临终治疗指南，以优化GBM患者的生命末期质量。

【翟玉龙】

3. 非恶性中枢神经系统肿瘤全球负担的挑战：基于国际发病率和死亡率数据源的分析

Challenges in determining the global burden of non-malignant central nervous system tumors: An analysis of international incidence and mortality data sources

Frances Dean and others

Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 6, June 2025, Pages 1654–1664, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf006

本研究通过分析全球疾病负担（GBD）研究中的癌症登记和死亡登记数据，系统评估了非恶性中枢神经系统（CNS）肿瘤的国际发病与死亡数据报告现状。结果显示，仅有17.2%的登记报告将非恶性CNS肿瘤与恶性肿瘤分开报告，而18.0%则以汇总形式报告；中低收入国家（LMICs）中仅有7个国家能分别报告不同行为类型的CNS肿瘤。非恶性CNS肿瘤的年龄标准化发病率（ASIR）和死亡率（ASMR）在高收入国家（HICs）显著高于LMICs（ASIR中位数：3.62 vs. 0.31/10万人年；ASMR中位数：0.32 vs. 0.24/10万人年），且HICs中非恶性肿瘤占所有CNS肿瘤的比例更高（39% vs. 15%，p<0.0001）。女性及成年人群中非恶性CNS肿瘤比例也较高。研究表明，全球范围内非恶性CNS肿瘤数据报告存在显著不一致性和地域差异，LMICs数据稀缺且报告质量较低，严重影响了对该类疾病全球负担的准确评估。因此，亟需加强国际数据收集与报告标准化，以支持公共卫生政策制定和资源分配。

【翟玉龙】