胶质母细胞瘤（GBM）是一类侵袭性极强的肿瘤，即使经过手术、化疗和放疗等标准治疗后，也几乎不可避免地发生复发。近年来，GBM治疗方案中增加了一种新的选择，即在标准治疗后联合应用电场治疗（TTFields）和替莫唑胺（TMZ）。然而，即便加入TTFields，GBM依然是一种因耐药而导致高致死率的疾病。造成耐药的原因之一是肿瘤干细胞（GSC）的存在，这类细胞对放化疗均具有耐受性，并能驱动肿瘤再生。因此，研究GSC对TTFields的耐药机制具有重要意义。成纤维生长因子受体（FGFR）在多种癌症发生发展中发挥关键作用，其信号通路异常也被证实存在于GBM之中。

此前研究表明，FGFR1在GBM干细胞中高表达，并与细胞的放疗抵抗性密切相关。由于TTFields与放疗均通过干扰细胞有丝分裂和诱导DNA损伤发挥作用，因此推测抑制FGFR有望提高GSC对TTFields的敏感性，从而提升联合治疗效果。

在此背景下，来自法国图卢兹大学癌症研究中心的研究人员通过应用FGFR抑制剂联合电场治疗，显著增强对胶质母细胞瘤干细胞的杀伤效果，为临床综合治疗提供新的方向。研究最新结果以“通过FGFR抑制增强胶质母细胞瘤干细胞对电场治疗敏感性的全新策略”（doi：10.1038/s41420-025-02542-5）为题于2025年6月4日发表在《Cell Death Discovery》（IF：7.0）。

研究团队首先利用患者手术切除样本建立了多株原代GSC，并检测其对电场治疗和放疗的反应。结果发现，TTFields单独作用即可使细胞活力下降15–30%，放疗同样能显著降低存活率，而两者联合则在大部分细胞系中呈现出明显的协同效应，球体形成能力也受到显著抑制。在此基础上，研究者进一步考察了TTFields对信号通路的影响。检测发现，TTFields会使FGFR1表达水平升高并激活下游通路，这提示电场治疗可能反而刺激了某些耐受机制。于是，研究团队引入了FGFR1-3抑制剂Pemigatinib（简称“Pem”）。实验结果显示，单用Pem就能阻断FGFR信号并降低GSC活力，而与TTFields联合时，细胞存活率和克隆形成能力进一步显著下降，表现出明显的协同作用。

研究进一步将这种组合置于临床标准治疗背景下，加入放疗进行三联实验。结果显示，放疗联合TTFields可增强细胞杀伤效应，而若同时加入Pem，则在部分细胞株中观察到DNA损伤修复明显延迟。以γH2AX水平作为DNA损伤的标志进行检测时发现，该信号在联合组中持续存在，提示修复过程受阻，细胞更难恢复。整体而言，三联组合在抑制GSC存活方面表现最为显著。

研究通讯作者、法国图卢兹大学癌症研究中心Pauline Deshors博士等人在讨论部分表示，“综上所述，本研究强调了FGFR信号在胶质母细胞瘤干细胞（GSC）对电场治疗（TTFields）耐受中的关键作用，并突出了其作为癌症——尤其是GBM治疗靶点的巨大潜力。因此，在TTFields应用的同时给予FGFR抑制剂Pem，可能成为一种极具临床价值的治疗组合，有望改善GBM患者的治疗效果。”