库欣病（Cushing's Disease, CD）作为垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）细胞腺瘤引发的严重内分泌疾病，患者因ACTH过量分泌常伴随高血压、糖尿病、骨质疏松等并发症，现有手术、药物及放疗手段疗效有限。吴哲褒团队长期聚焦库欣病发病机制，此前已通过系列研究揭示TPIT（T-box转录因子）在疾病中的核心调控作用——2022年发现E3泛素连接酶TRIM65通过泛素化降解TPIT抑制ACTH分泌，从而决定了TPIT谱系PitNETs新亚型在体内外的命运；2025年2月又证实X连锁去泛素化酶USP11在女性患者中高表达，通过稳定TPIT促进ACTH分泌，揭示女性ACTH腺瘤高发的易感机制。此次研究则进一步挖掘TPIT蛋白稳态调控网络，发现全新E3泛素连接酶STUB1，完善了“泛素化-去泛素化”调控TPIT功能的分子机制图谱。

为完善ACTH腺瘤关键转录因子TPIT的蛋白质稳态调控网络，团队通过质谱分析筛选出与TPIT互作的E3泛素连接酶，通过验证确认了STUB1作为其新的泛素化连接酶。

机制研究显示，STUB1通过其TPR结构域与TPIT结合，再以U-box结构域对TPIT进行多位点泛素化修饰，促使TPIT通过蛋白酶体降解，进而抑制下游POMC基因转录与ACTH分泌。

动物实验证实，STUB1过表达可抑制肿瘤生长、降低ACTH水平；临床样本分析显示，功能性ACTH腺瘤中STUB1表达显著低于静默型腺瘤（SCAs），且与TPIT蛋白水平负相关。

最后，基于STUB1-TPIT轴的关键作用，团队创新采用NanoBiT高通量药物筛选平台，从1913种FDA批准药物中筛选可增强STUB1-TPIT相互作用的候选化合物。结果发现，抗高血压药厄贝沙坦（Irbesartan）与选择性COX-2抑制剂罗美昔布（Lumiracoxib）可显著促进二者结合，增强STUB1对TPIT的泛素化降解，降低AtT-20细胞中TPIT、POMC水平，抑制ACTH分泌。

该研究不仅首次系统阐明STUB1-TPIT-POMC调控轴在库欣病中的作用，更与团队前期成果形成呼应，为库欣病精准靶向治疗开辟了多维度方向，也为内分泌肿瘤的分子机制研究提供了重要参考。

模式图

上海交通大学医学院附属瑞金医院博士后刘芳、神经外科刘衍挺医师、硕士研究生张涛为本文共同第一作者；吴哲褒主任医师为通讯作者。研究得到国家自然科学基金、上海市卫健委重点项目等基金支持。