【中国声音】吴哲褒教授和苏志鹏教授团队合作，揭示了女性ACTH腺瘤高发的易感机制

2025年2月5日，新春伊始，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科吴哲褒教授和温州医科大学附属第一医院苏志鹏教授团队合作，在Acta Neuropathologica Communications（IF：6.2/Q1）在线发表题名为“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 (USP11) increases susceptibility to Cushing' s disease in women”的研究论文，阐述女性ACTH腺瘤高发的易感机制。

促肾上腺皮质激素（ACTH）细胞腺瘤，亦称库欣病（Cushing’s disease），属于TPIT谱系起源的垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs），是一种分泌过量ACTH激素导致的严重内分泌代谢疾病，在女性中的发病率显著高于男性，但其背后的机制尚不清楚。

为了探究这一现象，我们通过RNA测序分析了5例男性和13例女性功能性ACTH腺瘤，并结合欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）ArrayExpress数据库（访问编号E-MTAB-7768）的数据（包含5例男性和21例女性ACTH腺瘤）。我们发现，去泛素化酶USP11、USP46、JOSD5、USP22、OTUD3等5个候选基因在女性功能性ACTH腺瘤中的表达显著升高（图1A），然而在AtT-20细胞中，仅过表达USP11能够显著提高POMC的蛋白水平（图1D）。另一方面，临床标本中免疫组织化学分析证实，USP11在女性功能性ACTH腺瘤中的表达显著升高，与男性功能性ACTH腺瘤和正常垂体组织相比，其水平明显更高（图1E）。

图1

表型方面，我们在AtT-20细胞中过表达USP11，Pomc的转录水平也相应提高，而不影响Tpit的转录（图2A）。相反，敲低USP11则导致POMC蛋白和Pomc转录水平的降低（图2B-C）。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测ACTH分泌水平，发现过表达USP11增加了ACTH的分泌，而敲低USP11则减少了ACTH的分泌（图2D-E）。

图2

机制研究方面，我们通过免疫共沉淀（Co-IP）和质谱分析发现USP11与TPIT直接相互作用。USP11能够减少TPIT的泛素化，延长其半衰期，从而稳定TPIT蛋白水平（图3C-F）。通过蛋白酶体抑制剂MG132处理，可以逆转敲低USP11导致的TPIT蛋白水平下降，表明USP11通过蛋白酶体途径调节TPIT的降解（图3G）。在体内实验中，将敲低USP11或对照的AtT-20细胞植入裸鼠后，免疫组化分析也显示敲低USP11组的TPIT水平下降（图3H）。

图3

弥托蒽醌为USP11主要抑制剂但因为其毒性不适合应用于ACTH腺瘤，为此，我们利用虚拟筛选寻找USP11潜在抑制剂，并选取了12个亲和力较强的药物作为候选并发现，Lomitapide和Nicergoline能够降低TPIT和POMC的蛋白水平，且不影响USP11的蛋白水平（图4B）。这两种化合物还能够抑制USP11的去泛素化活性，增加TPIT的泛素化水平（图4C），并减少ACTH的分泌。此外，Lomitapide和Nicergoline在AtT-20细胞中的作用可以通过敲低USP11来抑制（图4G）。

图4

该研究揭示了USP11在女性功能性ACTH腺瘤中的重要作用及机制，有望成为功能性ACTH腺瘤的治疗新靶点；另一方面，初步实验发现，Lomitapide和Nicergoline有望为库欣病的治疗提供新策略。

研究机制图

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科吴哲褒教授、温州医科大学附属第一医院神经外科苏志鹏教授为论文的共同通讯作者；温州医科大学附属第一医院硕士研究生张涛、瑞金医院神经外科刘衍挺医师、瑞金医院博士后刘芳为论文的共同第一作者。

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共同通讯作者简介

吴哲褒主任医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院

● 教授，博士生导师，瑞金医院垂体/泌乳素瘤诊治中心主任，神经外科副主任，中国脑垂体救助计划发起人，上海医师协会神经外科分会副会长。

● 目前已获得包括7项国家自然科学基金在内的科研项目20余项，以第一完成人获中华医学科技奖二等奖一项，省部级科技二等奖一项，以第一申请人获得/申请国家发明专利4项。

● 曾获“王忠诚中国神经外科医师年度奖”、浙江省卫生高层次创新人才和浙江省自然基金杰出青年、上海杰出青年医学人才、上海市优秀学术带头人和上海卫生健康领军人才。

● 以通讯/第一作者在国际期刊发表SCI论文80余篇，总影响因子>400分，包括权威期刊Nature Reviews Endocrinology, Endocrine Reviews, Acta Neuropathologica, Nature Communications, Genome Medicine, Neurology, Autophagy, JCEM, Neuro-oncology, Journal of Neurosurgery等。

苏志鹏主任医师

温州医科大学附属第一医院

● 硕士生导师，温州医科大学附属第一医院神经外科主任

● 中国中西医结合学会神经外科分会委员，中国医促会神经外科分会委员，中国垂体瘤协作组委员，中国医学装备协会神经外科分会委员，中国医师协会神经外科医师分会青年委员，长三角神经内镜创新与转化联盟理事会常务理事，浙江省抗癌协会神经肿瘤专委会副主任委员，浙江省医学会神经外科学分会常委，浙江省医师协会神经外科医师分会常委，温州市医学会神经外科学分会主任委员

● 承担国家自然科学基金1项、国家卫计委科研基金-浙江省医药卫生重大科技计划1项、浙江省自然科学基金2项，浙江省中医药科研计划重点项目1项；发表论文70余篇，其中作为第一作者/通讯作者发表SCI论文25篇，国内核心期刊论文13篇；作为主要完成人员在神经肿瘤领域获得省部级奖项3项，厅局级奖项5项；作为第一完成人获国家发明专利3项

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