【中国声音】Nat. Commun.｜脑胶质母细胞瘤深度光动力-免疫治疗——基于新型纳米平台重塑肿瘤微环境

脑胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，预后极差，治疗极具挑战性。尽管光动力疗法（PDT）与免疫疗法等新兴策略展现了一定潜力，但由于GBM存在独特的缺氧、免疫抑制微环境以及血脑屏障等物理障碍，这些疗法的实际疗效受到严重制约，患者的生存获益有限。因此，寻找能够重塑肿瘤微环境、协同增效现有疗法的新型药物靶点与递送策略，对于改善GBM患者的预后具有至关重要的意义。

2025年8月18日，山东大学齐鲁医院李刚/薛皓团队与山东大学刘宏/济南大学周伟家团队在Nature子刊 Nature Communications 杂志（IF=15.7）在线发表了题为“Bioengineered hybrid dual-targeting nanoparticles reprogram the tumour microenvironment for deep glioblastoma photodynamic therapy”的研究工作。该研究报道了一种生物工程化的多功能“智能纳米平台”，通过精准靶向并系统性地重塑肿瘤微环境，成功破解了脑胶质母细胞瘤治疗中的多重障碍，显著增强了光动力-免疫联合治疗的效果，为攻克这一致命顽疾提供了极具前景的新策略和理论依据。

【文章要点】

基于胶质母细胞瘤微环境中高丰度的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），通过将浸润单核细胞直接极化或将促瘤的M2样TAMs重编程为抗瘤的M1样表型，并增强其抗原交叉呈递能力激活肿瘤部位CD8⁺ T细胞，是一种直接且有效的免疫治疗策略。为了阐明TAMs在GBM进展和免疫调控中的功能作用和贡献，我们分析了GBM的单细胞RNA（scRNA）数据，发现M2样TAMs是数量最丰富的TAM亚群，它们能有效促进上皮间质转化（EMT）和肿瘤血管生成，并通过表达或分泌蛋白酶和免疫抑制因子来抑制抗肿瘤免疫。我们还发现M1样TAMs具有抗原呈递细胞（APC）的潜力，这表明M1样TAMs可能充当先天性免疫和适应性免疫之间的桥梁。随后，我们结合scRNA-seq和空间转录组学数据来识别GBM中的特定空间结构。我们发现SPP1主要由M2样TAMs表达，并且从小鼠scRNA-seq数据中也获得了相同的结果。进一步的scRNA-seq和空间分布图谱显示，M2样TAM亚群在缺氧和血管生成的肿瘤区域高度富集，并且SPP1及其配体（Cd44和Itgb1）以及VEGFA在M2样骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）和缺氧区域中同样高度表达。我们进一步对荷有CT2A肿瘤的小鼠进行了免疫荧光分析，发现髓系标记物f4/80高表达的区域也显示出OPN的高表达，且边界清晰。此外，其配体（Cd44和Itgb1）的表达高于癌旁组织（图1）。基于这些发现，我们假设靶向OPN及其相关通路可以提高联合PDT和免疫疗法的疗效。

图1 SPP1+ TAM细胞亚群在缺氧和血管生成活跃的肿瘤区域高度富集

接下来，研究采用溶剂热法制备Fe₃O₄纳米颗粒（NPs），继而通过原位生长法引入Bi³⁺和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）合成FBFO NPs。该设计通过Bi/Fe₃O₄掺杂拓宽光吸收范围并提升载流子分离效率，在660 nm激光照射下驱动光生空穴-电子对反应：与H₂O/O₂作用产生·OH和·O₂⁻（Ⅰ型PDT），同时利用Fe²⁺/Fe³⁺循环模拟过氧化物酶（POD）催化H₂O₂转化为·OH，并通过空穴氧化H₂O₂释放O₂（模拟过氧化氢酶，CAT）以缓解肿瘤缺氧微环境（TME）。为增强靶向性与生物相容性，将FBFO NPs与杂交膜（HM）复合：利用叠氮胆碱修饰Raw264.7细胞膜获得N₃标记的M1巨噬细胞外泌体（M1EVs），结合低内毒基因工程化大肠杆菌W3110来源的细菌膜囊泡（OMVs），经超声-冻融循环制备M1EV-OMV HM；通过脂质体挤出器使HM包覆FBFO形成核壳结构FBFO@HM NPs。进一步采用酸敏感连接策略偶联aOPN抗体：以苯甲醛-PEG₂₀₀₀-NHS修饰aOPN氨基端形成aOPN-PEG₂₀₀₀-BD，再与DBCO-PEG₅-NH₂缩合构建pH响应性苯甲亚胺键（在pH 6.5酸性TME中断裂），最终通过点击化学获得FBFO@HM@aOPN NPs。此系统通过HM包覆层整合M1EVs（TSG101、趋化因子受体CXCR4等）与OMVs（FtsZ）的膜组分特性，协同光催化-双酶活性实现ROS/O₂可控生成及肿瘤靶向递送(图2)。

图2FBFO@HM@aOPN 纳米颗粒的制备与表征

总的来说，这项工作展示了一种多模式仿生纳米平台（FBFO@HM@aOPN），旨在增强GBM中的PDT-免疫疗法协同作用。该纳米平台将一个具有双酶样活性的纳米酶（Fe₃O₄@BiFeO₃, FBFO）封装在一个由OMVs和M1EVs融合形成的杂交膜（HM）内，然后与一种pH敏感的抗OPN（aOPN）抗体偶联，得到FBFO@HM@aOPN。经静脉给药后，FBFO@HM@aOPN在GBM组织中积聚，其中酸性的TME触发aOPN的释放，增加血管通透性并促进ECM重塑。同时，FBFO纳米酶产生氧气以缓解缺氧，提高PDT的疗效。HM进一步将纳米平台引导至肿瘤细胞和TAMs，以诱导铁死亡（新抗原释放）并将TAMs重编程为M1样表型。这种双重作用激活了先天性和适应性免疫，与检查点抑制剂协同作用，并抑制了肿瘤的进展和复发（图3）。该平台提供了一种微创策略，以克服GBM治疗中由TME驱动的耐药性。

图3FBFO@HM@aOPN的合成过程及其针对GBM的免疫重塑光动力疗法体内治疗机制

【结论与展望】

总之，我们为GBM生成了一种创新且有前景的纳米治疗平台，通过从不同角度解决TME固有的复杂性，来提高PDT和免疫疗法联合治疗的疗效。体内治疗结果显示，该系统对缺氧的TME具有协同的抗肿瘤作用，使脉管系统正常化并介导细胞外基质的组成，从而增强了抗肿瘤的先天性和适应性免疫。此外，我们利用真核-原核膜融合创造了一个生物相容性的纳米递送平台，为增强的光动力疗法和免疫疗法组合建立了一种仿生纳米策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63081-2

专家简介

李刚主任医师

山东大学齐鲁医院

● 主任医师，山东大学二级教授，博士生导师，山东大学脑与类脑科学研究院副院长，神经外科学科带头人，泰山学者攀登计划专家，新一批享受政府特殊津贴专家

● 主要兼职：山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会主任委员、中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员、山东省医学会第十五届理事会理事、山东省医学会神经外科分会前任主委、《中华神经外科杂志》《中华神经外科杂志（英文）》《Neurosurgery》中文版编委

● 近五年主要科技奖励：2019年11月获得山东省科技进步一等奖（第一位）、2022年12月获得山东省科技进步一等奖（第一位）其他学术成就：先后承担国家自然科学基金面上项目7项，国家自然科学基金重大培育项目1项，国家"十二五"重大科技支撑计划子课题2项，山东省重大科技创新工程1项，山东省自然科学基金，省科技发展计划等省部级课题10余项；授权国家发明专利18项（转化4项）、实用新型专利4项，软件著作权3项；以第一或通讯作者在Molecular Cancer、Advanced Science、Neuro-oncology、Autophagy、Theranostics、Clinical Cancer Research等国际著名学术期刊发表论文160余篇，其中SCI收录130余篇；已培养博士后5人，在站博士后6人，博士研究生52人，硕士研究生97人

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薛皓副主任医师

山东大学齐鲁医院

● 医学博士，教授，副主任医师，博士研究生导师

● 山东大学齐鲁医院神经外科主任助理，国家级“万人计划”青年拔尖人才称号获得者，泰山学者青年专家

● 主要兼职：中国医师协会胶质瘤专业委员会药物与生物治疗学组秘书、山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会委员兼秘书、山东省医学会神经外科分会委员兼学术发展学组秘书、山东省生物医学工程学会医疗器械专委会常务委员等

● 近五年主要科技奖励：2019年11月获得山东省科技进步一等奖、2022年12月获得山东省科技进步一等奖

● 其他学术成就：主持国家自然基金项目3项，科技部重大专项子课题1项，省部级项目5项；授权国家发明专利17项（转化4项），实用新型专利2项，软件著作权3项；发表SCI论文80余篇，第一及通讯作者发表中科院一区论文20余篇（ESI高被引论文3篇）

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刘宏教授

山东大学晶体材料国家重点实验室

● 博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者。中国硅酸盐学会晶体生长分会理事，中国光学学会材料专业委员会会员理事，中国材料研究学会纳米材料与器件分会理事

● 主要研究方向：组织工程与干细胞分化、生物传感与体外诊断、光电材料与纳米能源等。十年来，主持了包括十五、十一五、十二五863、十三五国家重点研发项目和自然基金重点项目在内的十余项国家级科研项目，取得了重要进展

● 2004至今，在包括Adv. Mater., Nano Letters，ACS Nano，J. Am. Chem. Soc, Adv. Fun. Mater，Envir. Eng. Sci., 等学术期刊上发表SCI文章400余篇，其中，影响因子大于10的超过110篇，个人文章总被引次数超过23000次，H因子为72，40余篇文章被Web of Science的ESI选为高被引用论文，文章入选2013年中国百篇最具影响国际学术论文、2015和2019年度进入英国皇家化学会期刊“Top 1% 高被引中国作者”榜单。2018、2019、2020连续三年被科睿唯安评选为“全球高被引科学家”。应邀在化学顶尖期刊Chemical Society Review和材料顶尖期刊Advanced Materials和 Advanced Energy Materials上发表综述性学术论文，在国际上产生重要影响

● 授权专利40余项，有关生化传感器研究在山东大学进行了千万元成果转让，与企业合作进行产业化生产。2019年获山东省自然科学奖一等奖

周伟家 教授

济南大学前沿交叉科学研究院

● 博士生导师，副院长，学科带头人，国家优秀青年基金获得者

● 主要从事激光微区合成与催化位点调控研究，在催化电池、光热利用和生物传感等方面取得一系列研究成果，以第一或通讯作者在Energy Environ. Sci.、Adv. Mater、Adv. Energy Mater等期刊发表SCI收录论文100余篇，被他引11000余次；中国化学快报、物理化学学报、SusMat、BMEMat青年编委和交叉学科材料(IM)学术编辑；授权发明专利30余项；主持国家优秀青年基金（2020），山东省杰出青年基金（2021），山东省泰山学者青年专家计划（2019），山东省重点研发计划（2019）等国家省部级项目12项

● 获得山东省青年科技奖（2022）、山东省自然科学一等奖（3/5，2019），中国颗粒学会自然科学二等奖（1/5，2022）和中国发明协会发明创业奖创新奖一等奖（3/6，2023）

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