https://doi.org/10.1038/s41598-025-03161-x

TERT启动子突变是胶质母细胞瘤（GBM）的关键分子标志物，约70-80%的原发性GBM病例存在该突变，其不仅与肿瘤侵袭性及不良预后密切相关，还被2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类列为重要诊断依据，而当前临床依赖术后肿瘤组织基因测序检测TERT突变，需约术后两周才能获得结果，无法满足术中实时分子诊断需求，限制了基于肿瘤基因谱的实时手术决策；太赫兹（THz）波作为电磁光谱（0.1-10THz）远红外区域的非侵入性、非电离技术，能检测生物分子独特振动和旋转模式，对生物组织介电特性细微变化高度敏感，可通过检测吸收、折射和反射特性变化快速精确区分正常与肿瘤组织。目前该技术在脑胶质瘤中的应用主要集中于肿瘤浸润边界描绘、病理等级区分及生物物理特性（如含水量和细胞密度）分析，尚无利用太赫兹光谱信息预测GBM关键分子标志物的相关研究。本研究纳入吸收系数、折射率、介电常数等多个太赫兹参数，通过集成机器学习成功实现GBM中TERT启动子突变检测，验证集结果显示模型AUC达0.908，为术中快速诊断GBM分子标记物提供了具有潜力的新方法。

收集北京天坛医院9例GBM患者的180份冰冻切片，根据术后基因测序结果分为TERT突变组和非突变组，所有样本符合2021年WHO分类标准。术中新鲜肿瘤标本取下后进行切片，厚度为100μm，直径大于10mm（大于太赫兹波光斑），粘附于2mm厚聚乙烯（PE）膜上用于太赫兹测量。采用太赫兹时域光谱（THz-TDS）系统（图1），飞秒激光波长780nm，脉冲持续时间<100fs，功率15mW，测量频率范围0.2-1.4THz，光谱分辨率15GHz。样本从冷冻环境转移至室温后，在流动干燥氮气中放置15分钟去除表面冷凝，每个样本采集3次数据并平均，测量参数包括吸收系数、介电损耗因子、介电常数、消光系数、折射率、介电损耗角正切。使用Lasso回归进行THz特征选择，基于训练集的特征构建随机森林模型。

图1 利用太赫兹时域光谱技术对样品进行扫描的路径图

在0.2-1.4THz频率范围内，TERT突变样本的介电常数εr(ω)和折射率ns(ω)显著高于非突变样本（图2），而吸收系数、介电损耗因子等参数无统计学差异，这可能与TERT启动子突变促使肿瘤细胞密度增加、代谢活动增强（如糖酵解和脂质代谢上调），进而影响组织介电响应有关；因高介电常数材料通常对光表现出更强折射效应，且TERT启动子突变会增加TERT表达，其通过延长端粒使细胞逃避复制衰老并维持无限增殖能力，故突变的肿瘤细胞群往往具有更高细胞密度和更大代谢活性，从而对太赫兹波的折射率及介电常数产生影响。

图2 基于Tert启动子突变状态的太赫兹参数-频率曲线图

我们使用Lasso回归算法，重复2000次10倍交叉验证，确定最佳惩罚系数λ（λ=0.00470）。最终确定14个高度相关的THz特征，使用14个选定的THz特征分别预测样本的TERT启动子突变状态。使用ROC曲线评估模型的性能，结果表明所有AUC值均低于0.8（图3）。

图3 所筛选出的特征分别构建模型得到的ROC曲线

我们通过PCA降低了14个特征之间的关联度，利用训练集，采用RF算法建立了基于14个主成分的预测模型。使用ROC曲线评估模型的预测能力，显示特异性为1，灵敏度为0.75，AUC为0.908（图4）。此外，F1评分、精确度-召回曲线和校准图进一步证明了模型的稳定性和可靠性。这些结果表明，该预测模型在预测GBM中TERT启动子突变状态方面性能良好。

图4 （A）14个太赫兹参数特征的相关图；（B）PCA后的14个太赫兹参数特征的相关图；（C）特征重要性排序的图；（D）预测模型的ROC曲线