2025年06月16日发布 | 584阅读

【风向标|研究】首创胶质母细胞瘤术前三联免疫疗法,相关临床研究启动!

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胶质母细胞瘤(GBM)是成人弥漫性胶质瘤中最具侵袭性的类型,其预后较差。当前的标准治疗方案包括在最大程度安全切除肿瘤的基础上,联合放疗和替莫唑胺化疗(即Stupp方案)。然而,即使在接受标准治疗后,MGMT启动子未甲基化的GBM患者预后依然不佳,其中位总生存期(OS)仅为14.1个月,大多数患者在确诊后两年内死亡。


近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)在多种实体瘤中显著改善了治疗效果,然而在GBM中疗效有限。这一现象被认为与GBM独特的免疫微环境密切相关。GBM通常具有较低的肿瘤突变负荷(TMB)和高度免疫抑制性的肿瘤微环境(TME),该环境以丰富的微胶质细胞和巨噬细胞为特征,同时缺乏肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs),并存在大量功能未成熟的自然杀伤(NK)细胞,限制了免疫治疗的有效性。


在多种癌症类型中,术前新辅助免疫治疗往往优于术后辅助治疗。已有研究在复发性GBM患者中尝试应用单药抗PD-1治疗,结果显示,新辅助PD-1阻断不仅增强了肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)的活化,还延长了患者的总生存期。这一发现提示,与肿瘤切除或复发后再进行治疗相比,在手术前直接针对原发病灶实施新辅助联合免疫治疗,可能更有助于诱导更强烈的抗肿瘤免疫反应。


在此背景下,来自澳大利亚悉尼大学的研究团队首次创新性地在术前新辅助治疗中使用PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂+LAG-3抑制剂的“三联疗法”,使一名56岁的GBM患者成功实现17个月无复发生存,预示着免疫“三联疗法”有望成为GBM治疗的新曙光。该病例报告于2025年2月27日以“新辅助三联免疫检查点阻断在新诊断的胶质母细胞瘤中的应用”(doi:10.1038/s41591-025-03512-1)为题发表在《Nature Medicine》(IF:58.7/Q1)



患者为一名56岁男性,新诊断的IDH野生型、MGMT启动子未甲基化的GBM患者。治疗方案为单剂量的新辅助三联免疫疗法(抗PD-1[纳武利尤单抗,nivolumab]、抗CTLA-4[伊匹木单抗,ipilimumab]和抗LAG3[瑞拉利单抗,relatlimab]),随后在12天后进行最大限度安全切除手术。术后患者接受了6周的辅助放疗、辅助ICI治疗和个性化肽疫苗治疗。在随访17个月后,没有明确的复发迹象。



研究人员进一步评估了免疫疗法对肿瘤免疫微环境的影响。结果显示,治疗后肿瘤样本中肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的数量和激活程度显著增加,包括CD3+ T细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的比例显著增加。免疫检查点LAG3、TIM3、CTLA-4、TIGIT和CD39在肿瘤浸润T细胞中的表达显著增加。T细胞受体(TCR)β和γ的克隆类型数量、Shannon多样性指数在治疗后的肿瘤样本中增加,表明TCR多样性增加。


研究第一作者暨通讯作者、澳大利亚黑色素瘤研究所医学总监Georgina V. Long教授表示:“我推测,我们可以在手术前将联合免疫疗法作为一线治疗手段,以激活免疫系统,并促使T细胞精准靶向脑部肿瘤。这一策略源自我在Ⅲ期黑色素瘤及其脑转移治疗中的成功经验,此前从未有人在胶质母细胞瘤中尝试过类似方法。这项试验的目的正是评估这一策略在GBM治疗中的可行性和有效性。”



再接再厉!就在今年6月,美国杜克大学计划启动了一项后续研究——“一项关于纳武利尤单抗和瑞拉利单抗联合治疗胶质母细胞瘤进展的多中心、随机、2期临床试验(GIANT)”(NCT06816927),旨在评估纳武利尤单抗单独使用或联合瑞拉利单抗(新辅助治疗后衔接辅助治疗)在新诊断的IDH野生型胶质母细胞瘤(ndGBM)患者中的可行性、安全性和耐受性,并确定其生物学活性。根据美国ClinicalTrials.Gov官网的最新消息,该试验计划招募92人,并于2029年6月完成主要终点工作,2031年6月完成总体研究。



患者将接受立体定向活检以确认组织学诊断。在安全导入阶段,6名患者将接受纳武利尤单抗和瑞拉利单抗联合放疗和替莫唑胺治疗。一旦确定安全,研究将进入随机阶段,患者将被随机分配到两个治疗组之一:纳武利尤单抗单独治疗组(Arm 1)或纳武利尤单抗和瑞拉利单抗联合治疗组(Arm 2)。手术切除肿瘤后,所有患者将进入辅助治疗阶段1,接受放疗和替莫唑胺(MGMT未甲基化患者不使用替莫唑胺)联合纳武利尤单抗和瑞拉利单抗治疗。随后,患者将进入辅助治疗阶段2,接受替莫唑胺联合纳武利尤单抗和瑞拉利单抗治疗,直至疾病进展或满足停药标准。


研究主要终点是通过CTC 5.0标准评估MGMT甲基化患者在接受纳武利尤单抗、瑞拉利单抗、放疗和替莫唑胺联合治疗时的安全性和可行性;以及通过在切除的肿瘤中检测TILs的存在,来确定纳武利尤单抗单独或联合瑞拉利单抗在ndGBM患者中的生物学活性。次要终点包括毒性评估、手术安全性以及生存情况等。

入组标准:

1.患者已签署经机构审查委员会(IRB)批准的知情同意书。

2.年满18岁及以上的成年患者。

3.符合以下任一条件的患者:

● 基于磁共振成像(MRI)检查结果,怀疑新诊断为胶质母细胞瘤(GBM)的患者。

● 既往已被诊断为胶质母细胞瘤,且未曾接受过放疗或化疗的患者。

4.经治疗神经外科医生判断,患者需进行肿瘤切除手术。

5.患者自愿接受计划中的外科手术。

6.若患者此前于其他机构接受过活检,需同意提供活检存档组织样本。

7.患者血液学功能:

● 绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×10⁹/L。

● 血小板计数(PLT)≥100×10⁹/L。

● 血红蛋白(Hb)>大于90 g/L。

● 凝血酶原时间(PT)或部分凝血活酶时间(PTT)<正常上限(ULN)的1.5倍。

8.患者肾功能:

● 血清肌酐(Scr)水平≤正常上限(ULN)的1.5倍,或依据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率(CCr)不低于40 ml/min。

9.患者肝功能:

● 总胆红素(TBil)≤正常上限(ULN)的1.5倍。若患者已知或疑似患有吉尔伯特综合征,且进一步的实验室检测直接胆红素和/或间接胆红素结果支持该诊断,则总胆红素≤正常上限(ULN)的3.0倍亦可接受。

● 碱性磷酸酶(ALP)≤正常上限(ULN)的2.5倍。

● 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤正常上限(ULN)的2.5倍。

● 血清白蛋白(Alb)≥25 g/L。

10.美国东部肿瘤协作组(ECOG)身体状态评分为0-1的患者。

11.患者预期寿命至少为12个月。

12.患者筛查时人类免疫缺陷病毒(HIV)检测结果须为阴性。

13.患者筛查时乙型肝炎表面抗原(HbsAg)检测结果须为阴性。

14.患者筛查时丙型肝炎抗体(anti-HCV)检测结果须为阴性。

15.患者能够接受有或无对比剂的脑部磁共振成像(MRI)检查。

16.具有生育能力的患者必须同意在研究治疗期间以及研究药物最后一次给药后至少6个月内使用高效避孕方法(失败率低于1%),并同意在同一时间段内不捐赠卵子(卵母细胞)用于生育目的。可接受的避孕方法包括:

● 含有雌激素和孕激素的联合激素避孕方法,与抑制排卵相关,可通过口服、阴道内给药或经皮给药。

● 仅含孕激素的激素避孕方法,与抑制排卵相关,可通过口服、注射或植入给药。

● 宫内节育器:宫内激素释放系统。

● 双侧输卵管结扎。

● 已绝育的伴侣。

● 性行为禁欲:仅当定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性行为时,才被视为一种高效的方法。性行为禁欲的可靠性将根据研究的持续时间和患者通常的生活方式进行评估。需注意,如果一个人有12个月的自然(自发)闭经,并且有适当的临床特征(例如,与年龄相符的潮热等症状病史),或者至少在6周前进行了手术双侧卵巢切除术(有或没有子宫切除术)、全子宫切除术或输卵管结扎术,则被视为绝经后且无生育能力。如果仅进行了卵巢切除术,只有在通过后续激素水平评估确认了该人的生育状况后,才被认为无生育能力。

17.能够产生精子的性活跃患者,必须使用避孕套,并且必须同意从研究注册开始直到治疗后3个月内不捐赠精子。

18.具有生育能力的患者在筛查时以及开始试验治疗前48小时内必须进行高灵敏度血清妊娠试验(最低灵敏度为25 IU/L或相当于人绒毛膜促性腺激素的单位)结果为阴性。

19.患者需具备遵守研究访问时间表以及所有协议要求的能力。


排除标准:

1.经治疗神经外科医生评估,认定无法实施肿瘤的全切手术的患者。

2.肿瘤累及小脑、脑干或深部基底节的患者。

3.经治疗神经外科医生评估,因占位效应、脑水肿或脑积水需要紧急进行肿瘤切除的患者。

4.对磁共振成像(MRI)存在禁忌或不愿接受MRI检查的患者。

5.患者既往中枢神经系统出血,定义为入组前6个月内有卒中病史。

6.既往接受过免疫治疗的患者。

7.存在手术禁忌的患者。

8.入组前7天内接受过抗凝治疗的患者,预防性使用低分子量肝素或低剂量阿司匹林除外。

9.患者接受免疫抑制药物治疗时需注意,允许使用低剂量糖皮质激素(≤2 mg/d地塞米松或等效剂量)用于治疗肿瘤相关水肿。如果患者在筛查期间因急性紧急情况需要使用>2 mg/d地塞米松(或等效剂量)的皮糖皮质激素,只要在首次试验规定的活检前至少1天将剂量减少至≤2 mg/d地塞米松(或等效剂量),则符合资格。

10.活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷的患者,包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征或多发性硬化症。

11.患有活动性结核病的患者。

12.患者在筛查前4周内有疑似或确诊的SARS-CoV-2感染。急性症状必须已缓解,并且根据治疗医生的评估,没有后遗症会增加患者接受试验治疗的风险。

13.患者有需要紧急干预的急性颅内/肿瘤内出血的证据。

14.在入组前4周内有严重感染的患者。

15.在入组前4周内接受过活疫苗或减毒疫苗的患者,或预计在研究期间或在纳武利尤单抗和瑞拉利单抗最后一次给药后5个月内需要接种此类疫苗。

16.除原位宫颈癌和经过适当治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或其他在过去2年或以上无疾病迹象的恶性肿瘤外,有其他既往不相关恶性肿瘤需要当前积极治疗的患者。

17.在入组前4周内接受过除诊断性手术外的重大外科手术的患者。

18.患者有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如,闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎或特发性肺炎的病史,或有活动性肺炎的证据。需注意,允许有放射性肺炎病史(纤维化)。

19.患者处于妊娠期或哺乳期。

20.患者有异体干细胞移植或实体器官移植的病史。

21.对纳武利尤单抗、瑞拉利单抗、替莫唑胺或其辅料已知过敏或敏感。

22.根据研究地点的主要研究者(PI)的判断,患者存在任何可能影响其提供书面知情同意和/或遵守所有研究程序的能力的疾病。

23.患者有心肌炎病史。

24.患者的肌钙蛋白T(TnT)或I(TnI)水平>2×正常上限(ULN)。需注意,如果TnT或TnI水平在>1×至2×ULN之间,且在24小时内重复检测结果≤1×ULN,则患者符合资格。如果TnT或TnI水平在24小时内处于>1×至2×ULN之间,则必须由心脏病专家进行评估。如果无法在24小时内获得重复检测结果,则应尽快进行重复检测。如果TnT或TnI的重复检测结果在24小时后<2×ULN,则必须由心脏病专家进行评估。在心脏病专家评估后,如果研究地点的主要研究者(PI)认为风险/收益比有利,则患者可能符合资格。

25.患者在入组前6个月内通过超声心动图(ECHO)或多门控采集(MUGA)扫描测量的左心室射血分数(LVEF)<50%。

26.除上述疾病外,有其他任何可能对患者安全构成风险或干扰研究评估、程序或完成的临床显著疾病、状况或病史。








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