入组标准:
1.患者已签署经机构审查委员会(IRB)批准的知情同意书。
2.年满18岁及以上的成年患者。
3.符合以下任一条件的患者:
● 基于磁共振成像(MRI)检查结果,怀疑新诊断为胶质母细胞瘤(GBM)的患者。
● 既往已被诊断为胶质母细胞瘤,且未曾接受过放疗或化疗的患者。
4.经治疗神经外科医生判断,患者需进行肿瘤切除手术。
5.患者自愿接受计划中的外科手术。
6.若患者此前于其他机构接受过活检,需同意提供活检存档组织样本。
7.患者血液学功能:
● 绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×10⁹/L。
● 血小板计数(PLT)≥100×10⁹/L。
● 血红蛋白(Hb)>大于90 g/L。
● 凝血酶原时间(PT)或部分凝血活酶时间(PTT)<正常上限(ULN)的1.5倍。
8.患者肾功能:
● 血清肌酐(Scr)水平≤正常上限(ULN)的1.5倍,或依据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率(CCr)不低于40 ml/min。
9.患者肝功能:
● 总胆红素(TBil)≤正常上限(ULN)的1.5倍。若患者已知或疑似患有吉尔伯特综合征,且进一步的实验室检测直接胆红素和/或间接胆红素结果支持该诊断,则总胆红素≤正常上限(ULN)的3.0倍亦可接受。
● 碱性磷酸酶(ALP)≤正常上限(ULN)的2.5倍。
● 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤正常上限(ULN)的2.5倍。
● 血清白蛋白(Alb)≥25 g/L。
10.美国东部肿瘤协作组(ECOG)身体状态评分为0-1的患者。
11.患者预期寿命至少为12个月。
12.患者筛查时人类免疫缺陷病毒(HIV)检测结果须为阴性。
13.患者筛查时乙型肝炎表面抗原(HbsAg)检测结果须为阴性。
14.患者筛查时丙型肝炎抗体(anti-HCV)检测结果须为阴性。
15.患者能够接受有或无对比剂的脑部磁共振成像(MRI)检查。
16.具有生育能力的患者必须同意在研究治疗期间以及研究药物最后一次给药后至少6个月内使用高效避孕方法(失败率低于1%),并同意在同一时间段内不捐赠卵子(卵母细胞)用于生育目的。可接受的避孕方法包括:
● 含有雌激素和孕激素的联合激素避孕方法,与抑制排卵相关,可通过口服、阴道内给药或经皮给药。
● 仅含孕激素的激素避孕方法,与抑制排卵相关,可通过口服、注射或植入给药。
● 宫内节育器:宫内激素释放系统。
● 双侧输卵管结扎。
● 已绝育的伴侣。
● 性行为禁欲:仅当定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性行为时,才被视为一种高效的方法。性行为禁欲的可靠性将根据研究的持续时间和患者通常的生活方式进行评估。需注意,如果一个人有12个月的自然(自发)闭经,并且有适当的临床特征(例如,与年龄相符的潮热等症状病史),或者至少在6周前进行了手术双侧卵巢切除术(有或没有子宫切除术)、全子宫切除术或输卵管结扎术,则被视为绝经后且无生育能力。如果仅进行了卵巢切除术,只有在通过后续激素水平评估确认了该人的生育状况后,才被认为无生育能力。
17.能够产生精子的性活跃患者,必须使用避孕套,并且必须同意从研究注册开始直到治疗后3个月内不捐赠精子。
18.具有生育能力的患者在筛查时以及开始试验治疗前48小时内必须进行高灵敏度血清妊娠试验(最低灵敏度为25 IU/L或相当于人绒毛膜促性腺激素的单位)结果为阴性。
19.患者需具备遵守研究访问时间表以及所有协议要求的能力。
排除标准:
1.经治疗神经外科医生评估,认定无法实施肿瘤的全切手术的患者。
2.肿瘤累及小脑、脑干或深部基底节的患者。
3.经治疗神经外科医生评估,因占位效应、脑水肿或脑积水需要紧急进行肿瘤切除的患者。
4.对磁共振成像(MRI)存在禁忌或不愿接受MRI检查的患者。
5.患者既往中枢神经系统出血,定义为入组前6个月内有卒中病史。
6.既往接受过免疫治疗的患者。
7.存在手术禁忌的患者。
8.入组前7天内接受过抗凝治疗的患者,预防性使用低分子量肝素或低剂量阿司匹林除外。
9.患者接受免疫抑制药物治疗时需注意,允许使用低剂量糖皮质激素(≤2 mg/d地塞米松或等效剂量)用于治疗肿瘤相关水肿。如果患者在筛查期间因急性紧急情况需要使用>2 mg/d地塞米松(或等效剂量)的皮糖皮质激素,只要在首次试验规定的活检前至少1天将剂量减少至≤2 mg/d地塞米松(或等效剂量),则符合资格。
10.活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷的患者,包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征或多发性硬化症。
11.患有活动性结核病的患者。
12.患者在筛查前4周内有疑似或确诊的SARS-CoV-2感染。急性症状必须已缓解,并且根据治疗医生的评估,没有后遗症会增加患者接受试验治疗的风险。
13.患者有需要紧急干预的急性颅内/肿瘤内出血的证据。
14.在入组前4周内有严重感染的患者。
15.在入组前4周内接受过活疫苗或减毒疫苗的患者,或预计在研究期间或在纳武利尤单抗和瑞拉利单抗最后一次给药后5个月内需要接种此类疫苗。
16.除原位宫颈癌和经过适当治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或其他在过去2年或以上无疾病迹象的恶性肿瘤外,有其他既往不相关恶性肿瘤需要当前积极治疗的患者。
17.在入组前4周内接受过除诊断性手术外的重大外科手术的患者。
18.患者有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如,闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎或特发性肺炎的病史,或有活动性肺炎的证据。需注意,允许有放射性肺炎病史(纤维化)。
19.患者处于妊娠期或哺乳期。
20.患者有异体干细胞移植或实体器官移植的病史。
21.对纳武利尤单抗、瑞拉利单抗、替莫唑胺或其辅料已知过敏或敏感。
22.根据研究地点的主要研究者(PI)的判断,患者存在任何可能影响其提供书面知情同意和/或遵守所有研究程序的能力的疾病。
23.患者有心肌炎病史。
24.患者的肌钙蛋白T(TnT)或I(TnI)水平>2×正常上限(ULN)。需注意,如果TnT或TnI水平在>1×至2×ULN之间,且在24小时内重复检测结果≤1×ULN,则患者符合资格。如果TnT或TnI水平在24小时内处于>1×至2×ULN之间,则必须由心脏病专家进行评估。如果无法在24小时内获得重复检测结果,则应尽快进行重复检测。如果TnT或TnI的重复检测结果在24小时后<2×ULN,则必须由心脏病专家进行评估。在心脏病专家评估后,如果研究地点的主要研究者(PI)认为风险/收益比有利,则患者可能符合资格。
25.患者在入组前6个月内通过超声心动图(ECHO)或多门控采集(MUGA)扫描测量的左心室射血分数(LVEF)<50%。
26.除上述疾病外,有其他任何可能对患者安全构成风险或干扰研究评估、程序或完成的临床显著疾病、状况或病史。
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