胶质母细胞瘤(GBM)是一种侵袭性强、预后差的脑部肿瘤。超过60%的GBM表达野生型TP53基因,该基因编码的p53蛋白在细胞命运决策中起关键作用,通过激活DNA损伤修复、细胞周期阻滞和细胞凋亡相关基因来预防癌症发展。鼠双微体同源基因2(MDM2)是p53的负调节因子,MDM2抑制剂通过破坏MDM2与p53的结合来重新激活p53信号通路,从而诱导癌细胞死亡。
Navtemadlin(KRT 232,曾用名AMG 232)是一种口服的MDM2抑制剂,能够选择性地阻断MDM2与p53之间的相互作用。在细胞实验和临床前癌症模型中,Navtemadlin在低药物浓度下即可抑制MDM2,并诱导p53的剂量依赖性激活。该药物通过激活p21来诱导细胞周期停滞,并借助促凋亡的Bcl-2家族蛋白来诱导细胞死亡,从而实现肿瘤的完全且长期缓解。鉴于其抗肿瘤潜力,Navtemadlin在治疗骨髓纤维化、急性髓系白血病和默克尔细胞癌等多种癌症中已展现出积极的临床效果。
在此背景下,来自美国丹娜法伯癌症研究所的研究团队在《Science Translational Medicine》(IF:15.8/Q1)上发表了一篇题为“一项‘窗口试验’揭示了复发性胶质母细胞瘤患者对Navtemadlin的响应机制和耐药机制”的文章(doi:10.1126/scitranslmed.adn6274),证实了Navtemadlin在临床可实现的剂量下对GBM具有药效学作用,并提示与替莫唑胺联合治疗可能是提高患者生存获益的途径。
在本项研究中,21名TP53野生型GBM患者在手术前2天开始接受Navtemadlin治疗,剂量为120mg(10人)或240mg(11人),并在手术后继续用药,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
研究结果显示,120mg和240mg的每日剂量均能达到药效学效果,但患者的中位无进展生存期(PFS)仅为3.1个月,没有得到显著延长。通过对3例复发性肿瘤进行DNA测序,研究人员未发现TP53失活突变,这提示存在其他耐药机制。
为了进一步探索Navtemadlin的响应和耐药机制,研究人员对患者来源的GBM神经球模型进行了功能和空间分析,发现Navtemadlin单药治疗仅能诱导部分肿瘤细胞死亡,但与替莫唑胺联合使用时,能够显著增强肿瘤细胞的凋亡,同时不影响正常骨髓细胞。
此外,研究人员还观察到Navtemadlin治疗后少突胶质细胞分化相关基因的上调,以及复发时少突胶质细胞转录因子2(OLIG2)阳性细胞的富集,这表明Navtemadlin在GBM中可能存在一种尚未被充分研究的耐受机制。
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