【导读】胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤，与预后不良有关。
5月15日，江苏省人民医院赵鹏教授团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“USP18 deubiquitinates and stabilizes SOX9 to promote the stemness and malignant progression of glioblastoma”，本研究中，研究人员关注了USP18，它是DUB家族的成员。通过实验研究，研究人员阐明了USP18在增强GSC干性和促进恶性行为中的作用。研究结果表明，USP18在GBM中表达显著升高，并与不良预后相关。在机制上，USP18与SRY-box转录因子9（SOX9）相互作用。此外，研究人员发现YY1是USP18的转录调节因子，增加了USP18在GBM细胞中的表达。这些发现揭示了USP18是一个潜在的治疗靶点，并强调了与GBM进展相关的YY1/USP18/SOX9信号轴。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41420-025-02522-9#Sec11
背景知识
胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤。目前，GBM的标准治疗方案是手术切除后辅以放疗或化疗。然而，尽管采取了这些治疗手段，GBM患者的中位生存期仍仅为约14个月。GBM具有高度增殖性和侵袭性，这使得完全手术切除颇具挑战性，导致术后复发率和死亡率都很高。因此，迫切需要确定这种肿瘤的有效诊断生物标志物和治疗靶点。
SOX9是一种转录因子，因其与癌症干细胞（CSCs）的关联而广受认可；该因子已被广泛报道参与维持多种癌症的干细胞特性，包括肝细胞癌、肺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、乳腺癌和食管癌。表达SOX9的肝细胞癌（HCC）细胞表现出类似癌症干细胞的特征。此外，SOX9通过激活PI3K-AKT通路下游靶点PDK1，有助于维持胶质母细胞瘤干细胞（GSC）样特性，这是SOX9的一个下游靶点。此外，据报道，SOX9可增加SOX2的转录，从而促进GSC的侵袭。
USP18/SOX9对体内胶质瘤的生长至关重要
研究人员在体外实验中证明了USP18/SOX9在胶质母细胞瘤恶性程度以及干细胞特性维持方面发挥着重要作用，并探究了其潜在机制。为了进一步研究USP18/SOX9对胶质瘤进展的影响，研究人员建立了原位异种移植模型。与对照组相比，USP18的缺失显著抑制了肿瘤生长。与对照组小鼠相比，移植了shUSP18-U87细胞异种移植瘤的小鼠存活期显著延长。此外，SOX9的过表达减轻了USP18缺失所导致的肿瘤生长抑制和存活期延长。另外，对裸鼠肿瘤组织进行免疫组化分析发现，USP18敲低导致干细胞标志物（SOX2和CD133）以及增殖标志物（KI67）的表达降低，而SOX9的重新表达则可逆转这一效应。研究结果还显示野生型USP18的过表达显著增加了荧光素酶的强度，表明肿瘤生长更快，小鼠存活时间更短。然而，USP18-C64S突变体并未表现出这种效应。免疫组化分析显示，野生型USP18的过表达（而非USP18-C64S）增加了GSC干性生物标志物和Ki67染色的表达。这种效应可通过敲低SOX9来逆转。总之，上述结果表明USP18/SOX9轴在体内调节胶质瘤肿瘤发生中起着关键作用。
USP18/SOX9对体内胶质瘤的生长至关重要
结论
总之，本研究确定了USP18是SOX9的直接去泛素化酶，其作用靶点为SOX9的K48连接泛素链。本研究强调了靶向YY1/USP18/SOX9轴作为胶质母细胞瘤治疗策略的潜力。
赵鹏 教授
江苏省人民医院
· 主任医师，教授，博士生导师
· 江苏省人民医院神经外科副主任，一病区主任
· 现任中国垂体腺瘤协作组委员，中国医师协会胶质瘤专委会委员，江苏省医学会颅内肿瘤学组副组长，江苏省医师协会神经肿瘤学组副组长
· 从事神经外科临床、教学及科研工作20余年，现全年手术量近600台，擅长微创手术治疗垂体腺瘤、胶质瘤、脑膜瘤、听神经瘤等颅内肿瘤，尤其在神经内镜下微创切除垂体腺瘤、松果体区肿瘤、颅底肿瘤以及三叉神经痛及面肌痉挛微血管减压手术方面有较高造诣。曾多次在美国Thomas Jefferson大学、Saint Louis大学、St Anthony`s Medical Center访学、培训
· 荣获江苏省科学技术奖三等奖，国家发明专利一项，先后主持国家、部、省级以上课题8项，在国内外发表高水平专业学术论文40余篇（其中SCI收录30余篇），培养研究生10余名
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