DOI：10.3760/cma.j.cn421213-20240903-01224

通信作者：李衍鑫，Email：ms006@ jlu. edu.cn

【摘要】脑室下区（SVZ）是大脑中神经干细胞（NSC）的主要聚集区之一，脑室下区神经干细胞（SVZ-NSC）具有自我更新和多向分化的能力。近年来研究表明，SVZ-NSC在胶质母细胞瘤（GBM）的发生发展中发挥重要的作用。GBM可能起源于SVZ-NSC的恶性转化。GBM与SVZ-NSC相互作用，SVZ-NSC发生突变后进一步迁移形成胶质瘤，GBM细胞也会侵入SVZ。SVZ受累影响GBM的复发和预后，累及SVZ的GBM患者生存期较短。在治疗方面，针对SVZ-NSC的手术､放疗及免疫治疗等正在探索中，深入研究SVZ-NSC有望为GBM的治疗提供参考。

【关键词】胶质母细胞瘤；脑室下区；神经干细胞

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，虽采用手术､放疗和化疗相结合的综合治疗，治疗后仍常复发，临床上面临高致残率与高死亡率的双重挑战^[1-2]。研究显示，GBM的恶性特性与胶质瘤干细胞（glioma stem cell，GSC）密切相关，脑室下区（subventricular zone，SVZ）是成人神经干细胞（neural stem cell，NSC）富集区，被视作GSC的潜在来源。SVZ受累与GBM复发及患者不良预后显著相关^[3-5]。深入解析SVZ-NSC在GBM发生发展中的作用，可能为突破现有治疗瓶颈提供参考。

脑内存在两类干细胞，即星形细胞样NSC和少突胶质细胞前体细胞。前者分化为神经元细胞和星形胶质细胞，后者分化成少突胶质细胞。成人脑内的NSC主要分布于SVZ及海马齿状回颗粒下层，其中SVZ被认为是NSC最大的集中部位。SVZ是位于侧脑室､胼胝体和纹状体之间的薄层条带状脑区。成人SVZ可分成四层：第一层由紧贴脑室带有若干微绒毛的室管膜细胞构成；第二层几乎无细胞，包含众多由连接复合体连接的星形胶质细胞突起和一些小胶质细胞；第三层为细胞带，主要包含星形细胞样NSC和神经母细胞；最外层是过渡区，主要由有髓鞘的轴突和少突胶质细胞组成^[6]

GBM的细胞起源有不同学说，可起源于具有自我更新和增殖能力的干细胞，也可起源于成熟胶质细胞的去分化。研究显示，GSC与SVZ-NSC生物学特性高度相似，GBM可能起源于恶变的NSC，有关键证据支持该观点^[4，7]。Lee等[8]对GBM患者来自同一个体的远离肿瘤的SVZ､正常皮质或血液以及肿瘤组织测序。在56.3%的GBM患者中，远离肿瘤的SVZ已存在TP53､第10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酯酶基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosometen，PTEN）､端粒酶反转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）等驱动突变，且突变水平与肿瘤组织相近。进一步用基因编辑技术使小鼠SVZ-NSC的PTEN､EGFR､p53等基因突变后，90%携带突变基因的小鼠最终患脑肿瘤，这提示携带驱动突变的NSC可以转化为远离SVZ的肿瘤。尽管多证据支持SVZ-NSC起源理论，但也有研究指出，远离SVZ的少突胶质前体细胞可能会诱导胶质瘤生成，成熟胶质细胞去分化也可获得干细胞样特征。所以，不同的GBM亚型可能具有不同的异质性起源^[9]。

在大脑发育进程中，神经元借助受体与周围分子构建动态互作以实现复杂的长距离定向迁移，星形胶质细胞构建神经胶质管来引导神经组细胞进行链式迁移。最新研究显示，这种进化上保守的迁移机制或许能被多种细胞类型共用。SVZ-NSC发生突变转变为GSC后，会劫持神经组细胞的迁移机制向远处迁移，进而形成GBM。肿瘤微环境中的星形细胞及基质成分通过分泌外泌体等方式，进一步提升GSC的增殖迁移能力。此外，GBM细胞能通过多种途径逃离原发部位并特异性地侵入SVZ^[6-7]。

SVZ是脑内最大的NSC储存库，也是肿瘤起始细胞的潜在来源，与GBM进展和复发模式密切相关。SVZ受累的GBM在影像､分子生物学特征和预后方面有独特模式。Lim等^[10]按术前MR影像上胶质瘤与脑室和皮层的关系将其分为4型：I型为病变累及SVZ和皮层；Ⅱ型仅累及SVZ；Ⅲ型只累及皮层；IV型两者均未受累。对53例GBM患者回顾性分析发现，I型GBM更易表现为多灶性病灶，且更易远处转移复发。IV型多原位复发。Adeberg等^[11]对607例GBM患者回顾性分析表明，肿瘤累及SVZ者更易远处和多发转移。Mistry等^[12]研究显示GBM累及SVZ与患者治疗后脑积水和软脑膜播散独立相关。

多项研究证实，诊断时或复发时SVZ受累的患者，其无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）均显著下降^[10-16]。Jafn等^[13]对91例GBM患者回顾性分析表明，累及SVZ的患者PFS达6个月的仅47%，未累及者则有69%的患者PFS大于6个月。Mistry等14]对15项研究的荟萃分析显示GBM肿瘤累及SVZ与较差的OS､PFS相关，是独立预后因素。Kim等[1]对187例GBM患者的前瞻性研究（NCT02619890）进行多因素回归分析，发现肿瘤边缘到SVZ的距离与GBM患者的OS呈负相关。

GSC对放疗和化疗均有抵抗性，且具有再次形成肿瘤的能力，可能成为GBM复发的根源。因此，有大量研究指出针对SVZ-NSC进行治疗。

1. 手术：基于GBM起源于SVZ-NSC的理论以及肿瘤全切的生存获益。有外科医生建议积极切除被GBM侵袭的SVZ。Saito等^[17]回顾性研究111例新诊断且接受标准术后放化疗的GBM患者，按术中脑室开放程度分组：未开放､轻度开放（直径<23.2mm）､广泛开放（直径>23.2mm）。多因素分析显示，脑室开放程度是延长OS的最重要影响因素，开放脑室有助于切除SVZ中可能成为肿瘤复发进展起源的NSC。然而，有研究者认为脑室开放会使肿瘤细胞在室管膜之间或经脑脊液扩散，加剧肿瘤复发转移^[18]。针对此争议，Mistry等^[12]回顾性研究232例GBM，分析SVZ､术中脑室开放与肿瘤软脑膜播散､远处复发转移､脑积水以及PFS､OS的关系。结果表明，SVZ受累与肿瘤软脑膜播散､远处复发转移､脑积水相关，且会降低PFS和OS，但术中开放脑室不会增加肿瘤软脑膜播散､远处复发转移和脑积水的发生风险。Cofano等^[19]的研究也显示，脑室开放本身未增加室管膜下播散､远处复发转移､脑积水､脑脊液漏的发生风险。

2. 放疗：基于SVZ-NSC为GBM细胞起源的理论，初发GBM患者术后放疗时，可将靶区适当覆盖肿瘤病灶邻近SVZ，清除残余肿瘤细胞与可能转化为GSC的NSC，以延缓复发。但目前SVZ放疗与GBM患者生存预后的关系尚存争议。Lee等^[20]汇总分析来自两个研究中心的173例GBM患者，其中21例同侧SVZ接受高剂量（>59.4Gy）照射，与低剂量放疗者比较，其中位PFS显著延长，OS也有所延长。多因素分析表明，同侧SVZ高剂量照射是PFS改善的独立预后因素，对OS无统计学意义。Chen等^[21]回顾性分析116例术后放化疗的GBM患者，结果显示肿瘤完全切除者中，同侧SVZ平均剂量≥40Gy可显著改善PFS（14.1比8.9个月）和OS（23.2比15.3个月）。Bender等^[22]回顾性200例GBM患者，未发现增加同侧或对侧SVZ放疗剂量可改善PFS和OS。Ermis等^[23]提出剂量差异化策略，回顾性研究147例双侧SVZ区接受放疗的GBM患者，分析表明同侧SVZ区接受高剂量（≥50Gy）放疗可延长PFS和OS，对侧SVZ区低剂量放疗可获得更好的PFS和OS。他们认为同侧高剂量放疗能抑制同侧SVZ中的GSC延缓复发；对侧低剂量放疗可保存SVZ中正常NSC的神经修复潜力､改善患者认知功能。目前争议可能源于研究的异质性（肿瘤切除程度､剂量阈值差异等），亟待开展多中心的前瞻性研究明确SVZ放疗的临床价值及最佳剂量模式。

3. 神经干细胞可作为靶向荷载溶瘤病毒的载体：NSC是中枢神经系统的多能祖细胞，扩散和穿透组织能力良好且有肿瘤趋向性，能在脑实质内迁移并靶向胶质瘤细胞，有作为特异性抗肿瘤载体的潜力^[24]。Fares等^[25]构建NSC为载体的溶瘤病毒治疗体系，前期动物实验中NSC可将CRAd-S-pk7有效输送至胶质瘤细胞，接受NSC-CRAd-S-pk7治疗的小鼠比仅接受溶瘤病毒治疗的小鼠OS延长50%。研究人员开展NSC-CRAd-S-pk7治疗GBM的I期临床研究以探究该治疗的可行性与安全性。术中切除肿瘤后，在肿瘤腔壁多处（最多10个且各部位至少相隔1cm）注射100μl的NSC-CRAd-S-pk7，术后10~14d内接受同步放化疗。初步分析该疗法对12位患者的疗效，中位PFS为9.1个月，中位OS为18.4个月；仅接受放疗和化疗的患者中位PFS为7个月，中位OS为15个月。借助NSC的传输特性帮溶瘤病毒穿过血脑屏障扩散至肿瘤，是改善GBM患者预后的潜在治疗策略。

识别细胞起源是理解GBM病因和开发新疗法的关键，基础研究已经证明SVZ-NSC能够获得驱动突变，并迁移出SVZ导致GBM发生。SVZ-NSC在GBM的发生发展中起到关键作用。针对SVZ放疗是否会使患者获益，仍需大样本前瞻性研究来进一步验证。深入研究SVZ-NSC的作用机制和调控网络，将为GBM的早期诊断和治疗提供参考。