胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的脑肿瘤（WHO IV级），尽管采用标准治疗手段，包括手术、放疗和化疗，其5年生存率仍低至7.2%。GBM的侵袭性和治疗抗性，尤其是放射抗性，是造成患者预后极差的主要原因。
近年来的研究发现，放疗可能诱导肿瘤细胞衰老，这些衰老细胞通过分泌衰老相关表型（SASP）促进肿瘤复发和耐药。IFII6（干扰素诱导蛋白16）作为先天免疫DNA传感器，已被证实与衰老和肿瘤进展相关，但其在GBM中的作用机制尚不明确。与此同时，铁死亡（依赖脂质过氧化的程序性细胞死亡）在GBM中高度富集，而HMOX1（血红素氧合酶-1）作为一种应激反应酶，能够介导不稳定的亚铁离子的产生，其与铁死亡的关系存在争议。
为了进一步阐明相关机制，并探索潜在治疗策略，来自复旦大学放射医学研究所的邵春林教授团队通过建立放疗抵抗的GBM细胞模型，揭示了IFI16在细胞衰老相关表型中的关键作用，并提出了通过靶向IFI16的pyrin结构域来增强GBM放疗敏感性的潜在治疗策略。相关研究成果以“细胞衰老相关基因IFI16通过依赖HMOX1的机制促进胶质母细胞瘤铁死亡逃逸和放疗抵抗”为题于2025年1月31日发表在《Nature Communications》（IF：14.7）（doi：10.1038/s41467-025-56456-y）上。
首先，研究人员通过反复照射GBM细胞，建立了辐射抵抗的GBM细胞模型（U251R和Ln229R），并观察到这些细胞表现出类似细胞衰老的表型。随后，利用全基因组和转录组分析，鉴定出IFI16作为调控细胞衰老和辐射抵抗的关键基因。进一步研究显示，IFI16通过激活HMOX1的转录，减少脂质过氧化、活性氧（ROS）产生和细胞内Fe2+含量，从而抑制铁死亡的发生，增强GBM细胞的耐辐射性。
研究人员进一步探索了相关分子机制，揭示了IFI16通过其pyrin结构域与转录因子JUND和SP1相互作用，调控HMOX1的表达。其中，JUND激活HMOX1的转录，而SP1则起到抑制作用。IFI16能够抵消SP1的抑制作用，增强JUND的激活作用，从而上调HMOX1的表达。这一发现不仅揭示了IFI16在GBM耐辐射性中的重要作用，还为开发针对GBM耐辐射性的新疗法提供了潜在的靶点。
此外，研究还探讨了磺酰脲类降糖药格列本脲（glyburide）对IFI16功能的抑制作用。结果表明，格列本脲能够特异性结合IFI16的pyrin结构域，抑制IFI16的功能，从而增强GBM细胞的铁死亡和放射敏感性。在体外实验中，格列本脲显著增强了GBM细胞对辐射的敏感性；在体内实验中，格列本脲联合放疗显著延长了荷瘤小鼠的生存期，并减少了肿瘤体积。这一发现为利用现有药物开发新的治疗策略提供了有力支持。
邵春林教授团队在论文的讨论部分写道，“本研究通过综合基因组学和转录组学分析，揭示了分次放射治疗诱导的细胞衰老样表型及其核心驱动因子IFI16。IFI16通过激活HMOX1转录，促进细胞衰老样状态并抑制铁死亡，从而增强胶质母细胞瘤（GBM）的放射抗性。鉴于GBM中受损的血红素代谢，HMOX1表现出抗氧化反应，抑制铁死亡。IFI16还保护JUND转录启动子，抵消转录抑制因子SP1的影响，促进HMOX1表达。研究发现，靶向IFI16的pyrin结构域的格列本脲可作为潜在的放射增敏剂，通过促进铁死亡，提高肿瘤细胞对放射治疗的敏感性。这些发现深化了对GBM放射抗性的理解，并为临床治疗提供了新的策略。”
