近日，山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授与薛皓教授团队在高水平肿瘤学国际期刊Cancer Communications（中科院1区Top，IF=20.1）发表题为“Blocking ITGA5 potentiates the efficacy of anti-PD-1 therapy on glioblastoma by remodeling tumor-associated macrophages”的研究成果。齐鲁医院神经外科教授薛皓、李刚、邓林为该论文共同通讯作者，齐鲁医院神经外科博士研究生赵荣荣、潘孜文为论文共同第一作者，山东大学齐鲁医院为论文第一作者和通讯作者单位。

该研究通过单细胞和空间转录组学数据系统地揭示了抗PD-1治疗在胶质母细胞瘤（GBM）无应答者中诱导的关键肿瘤微环境改变，并对参与这种肿瘤组织适应的circRNA进行了系统筛选，揭示了circSDHAF2/ITGA5轴介导的肿瘤间充质转化、巨噬细胞重编程及T细胞耗竭的深度串扰协同调控GBM免疫抑制微环境的重构及免疫检查点耐药性的机制。该研究不仅为解析肿瘤—免疫互作的多维调控网络提供了新范式，更为联合靶向ITGA5与抗PD-1的精准免疫治疗策略提供了理论基础。

胶质母细胞瘤（GBM）是颅内侵袭性最强的恶性肿瘤，因其高度异质性的肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）和免疫抑制特性，传统疗法疗效有限。尽管免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade, ICB）在多种肿瘤中取得突破，但其在GBM临床响应率低下，亟需解析其耐药机制并开发联合治疗策略。

本研究对11例接受新辅助抗PD-1治疗的GBM患者样本进行单细胞与空间多组学分析，鉴定了间充质亚型肿瘤细胞（MES-GBM）和一群具有低氧特征高表达SPP1的髓源性巨噬细胞（SPP1⁺ MDMs）在新辅助抗PD-1治疗无应答患者中的特异性富集。空间转录组分析显示，MES-GBM与SPP1⁺ MDMs在低氧区域形成紧密的空间互作生态位，协同激活低氧响应信号及多维度促癌信号，共同构建支持免疫逃逸的局部生态位。生存分析表明，两群体的共富集与患者生存期缩短显著相关，提示其协同构成抗PD-1治疗的“双重防线”。

进一步研究发现，MES-GBM通过环状RNA circSDHAF2与整合素α5（ITGA5）直接互作，经B4GALT1介导的N-糖基化修饰增强ITGA5蛋白稳定性，并进一步在N-糖基化修饰调控下通过外泌体将其递送至MDMs，激活FAK/RUNX1轴促进SPP1转录进而诱导SPP1⁺ MDM亚群的形成。同时，SPP1⁺ MDM通过SPP1分泌蛋白进一步结合T细胞表面整合素α5β1（ITGA5/ITGB1）受体诱导T细胞功能障碍最终促进GBM的免疫逃逸。体内实验证实，靶向阻断ITGA5可切断“肿瘤细胞—外泌体—巨噬细胞”信号传递，增强GBM对抗PD-1治疗的敏感性。本研究通过多组学整合系统描绘了GBM对抗PD-1耐药的双层防线机制，并提出靶向ITGA5联合免疫治疗的精准干预策略；不仅揭示了circSDHAF2/ITGA5轴在介导TME免疫抑制中的核心作用，更为临床开发ITGA5抑制剂或SPP1-ITGA5通路阻断剂提供了理论依据。

李刚/薛皓教授团队长期致力于脑胶质瘤免疫微环境形成机制、关键分子标志物鉴定和精准诊疗的临床转化研究，系列研究成果已在Molecular Cancer、Neuro-oncology、Advanced Science、Molecular Therapy、Autophagy、Cancer Res等学术期刊发表。本研究得到了国家自然科学基金、科技部重大研发计划、泰山学者攀登计划和泰山学者青年专家计划等项目的资助，同时得到山东省脑健康与功能重构重点实验室、国家健康医疗大数据研究院及山东大学脑与类脑科学研究院等平台的支持。