胶质母细胞瘤（GBM）是一种具有高度侵袭性和致命性的颅内恶性肿瘤，其特征为快速增殖和广泛的侵袭性生长。尽管手术切除联合放疗和辅助化疗是目前的标准治疗方案，但患者的中位生存期仅为15个月，5年生存率低于10%。
GBM的治疗效果受限于其复杂的肿瘤微环境（TME），尤其是肿瘤相关巨噬细胞（GAMs）的存在。GAMs在GBM中占基质细胞的30%到50%，且大多数表现为抗炎的M2表型（M2-GAMs），它通过分泌抗炎细胞因子、抑制效应T细胞和促进调节性T细胞（Treg）的分化，形成免疫抑制性微环境。M2-GAMs还分泌血管内皮生长因子，并表达基质金属蛋白酶-2（MMP2），促进血管生成和细胞外基质降解，支持GBM的生长和侵袭。此外，M2-GAMs还能对胶质母细胞瘤干细胞产生影响，而这些干细胞对化疗具有高度耐药性。
值得注意的是，GAMs具有高度的表型可塑性。将M2-GAMs重新极化为促炎性M1表型的GAMs（M1-GAMs），不仅能够破坏有利于肿瘤生长和侵袭的微环境，释放GAMs固有的抗肿瘤能力，改善免疫抑制性TME，还能够通过减少GBM对化疗的耐药性，重新激活化疗引发的免疫原性细胞死亡（ICD）效应，从而增强化疗效果。
尽管M2-GAMs已成为一个强有力的治疗靶点，但血脑屏障（BBB）的存在限制了药物在肿瘤部位的积累，导致许多潜在的治疗药物无法有效发挥作用。为解决这一问题，研究者们尝试利用内源性受体介导的转运机制来开发脑靶向药物递送系统。然而，许多受体在BBB内皮细胞的腔面（血管内）和基底面（血管外）均有表达，导致进入脑实质的药物被转运回血液中，药物在脑内的保留量不足。
近年来，多肽-药物偶联物（PDCs）作为一种新型的药物递送系统应运而生。PDCs由多肽、药物和连接子组成，能够自组装成超分子纳米结构。与抗体-药物偶联物相比，PDCs在生物相容性、靶向特异性和细胞摄取方面表现出显著优势，尤其是通过使用刺激响应性连接子实现按需功能，例如在特定部位释放药物、改变生理性质和表面修饰。
在此背景下，北京理工大学阮少波教授团队联合四川大学研究团队设计了一种新型多肽-药物偶联物（PDCs），成功解决了药物穿透血脑屏障和靶向肿瘤部位的难题，为GBM的治疗提供了新的思路。相关研究成果以“多肽-药物偶联物通过重新极化胶质母细胞瘤相关巨噬细胞，增强胶质母细胞瘤的化疗和免疫治疗效果”为题于2025年1月17日发表在《Science Advances》（IF：11.7/Q1）（doi：10.1126/sciadv.adr8841）上。
研究人员设计了一种双重响应脑靶向多肽-药物偶联物（PDCs），将喜树碱（CPT）或resiquimod（R848）与一种串联肽偶联。该串联肽由基质金属蛋白酶-2（MMP-2）响应肽（GPLGLAG，简称M pep）和angiopep-2肽（Ang2）组成，连接子为二硫代碳酸酯/碳酸酯，从而形成前体MAPDCs-C和前体MAPDCs-R。其中，M pep和二硫代碳酸酯/碳酸酯分别是MMP-2和谷胱甘肽（GSH）响应性连接子，而Ang2能够与低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）结合。接着，研究人员将两种前体MAPDCs混合，形成超分子纳米结构（MAPDCs）。
在系统性给药后，MAPDCs能够特异性识别BBB腔面（血管内）表达的LRP1，触发药物从血液到脑内的转运。一旦穿过BBB进入富含MMP-2的GBM细胞外区域，MAPDCs中的M pep会被MMP-2切割，导致外层Ang2脱落。因此，脱落Ang2后的PDCs无法再与BBB基底面（血管外）的LRP1结合，从而避免了脑到血液的外排。随后，这些PDCs主要通过受体非依赖性的内吞作用被GBM细胞或M2型胶质母细胞瘤相关巨噬细胞（M2-GAMs）摄取，最终实现药物在脑内的高效保留。
随后，当PDCs被GBM细胞或M2-GAMs摄取后，药物会在细胞内高浓度GSH的触发下选择性释放。喜树碱（CPT）能够对GBM细胞发挥化疗杀伤作用，并通过免疫原性细胞死亡（ICD）效应启动抗GBM免疫反应；而resiquimod（R848）能够将M2-GAMs重新极化为M1型，增强固有免疫和适应性免疫反应，降低化疗耐药性。
此外，尽管MAPDCs也有机会穿过正常脑实质周围的BBB内皮细胞（该区域MMP2浓度较低）。但在正常脑实质中，MAPDCs会保持完整，并通过基底面LRP1介导的脑到血液的外排或靶向GBM部位，从而在正常脑区域的保留量较低，对正常脑细胞的影响较小。
体内研究表明，MAPDCs能够重新极化GAMs，增强免疫反应，并重新激活化疗的杀伤效果，显著提高了抗GBM的效果。MAPDCs的有效性证实了GAMs作为治疗靶点的潜力，以及PDCs作为一种具有高度设计灵活性的多功能脑部药物递送系统的潜力。
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